Efek obat pada janin

Masalah penilaian kemungkinan efek negatif obat pada janin merupakan salah satu masalah yang paling sulit dalam memecahkan masalah farmakoterapi yang aman baik sebelum maupun selama kehamilan. Menurut data literatur, saat ini, dari 10 hingga 18% anak yang lahir memiliki beberapa jenis kelainan perkembangan. Dalam 2/3 kasus anomali kongenital, faktor etiologi yang menyebabkannya, sebagai suatu peraturan, tidak dapat ditetapkan. Dipercayai bahwa ini adalah efek gabungan (termasuk obat-obatan) dan, khususnya, kelainan genetik dan cacat lain pada alat keturunan. Namun, untuk setidaknya 5% anomali, hubungan sebab-akibat langsungnya dengan penggunaan obat-obatan selama kehamilan ditetapkan.

[ 1 ]

Sejarah studi efek obat pada janin

Pada awal tahun 1960-an, ketika hampir 10.000 anak penderita phocomelia lahir di Eropa, hubungan antara kelainan perkembangan ini dan penggunaan obat penenang thalidomide selama kehamilan terbukti, yaitu fakta teratogenesis obat telah ditetapkan. Merupakan karakteristik bahwa studi praklinis obat ini, yang dilakukan pada beberapa jenis hewan pengerat, tidak mengungkapkan adanya efek teratogenik. Dalam hal ini, saat ini, sebagian besar pengembang obat baru, dengan tidak adanya efek embriotoksik, embrionik, dan teratogenik dari zat tersebut dalam percobaan, masih lebih memilih untuk tidak merekomendasikan penggunaannya selama kehamilan sampai keamanan lengkap obat tersebut dikonfirmasi setelah melakukan analisis statistik penggunaannya oleh wanita hamil,

Pada akhir tahun 1960-an, fakta teratogenesis yang diinduksi obat ditetapkan, yang memiliki sifat yang berbeda. Ditetapkan bahwa banyak kasus kanker vagina sel skuamosa pada masa pubertas dan remaja terdaftar pada anak perempuan yang ibunya mengonsumsi dietilstilbestrol selama kehamilan - obat sintetis berstruktur non-steroid dengan efek seperti estrogen yang nyata. Kemudian ditemukan bahwa selain tumor, anak perempuan tersebut lebih sering memiliki berbagai anomali dalam perkembangan alat kelamin (rahim berbentuk pelana atau berbentuk T, hipoplasia uterus, stenosis serviks), dan pada janin laki-laki obat tersebut menyebabkan perkembangan kista epididimis, hipoplasia dan kriptorkismus pada periode pascanatal. Dengan kata lain, terbukti bahwa efek samping penggunaan obat selama kehamilan dapat didaftarkan tidak hanya pada janin dan bayi baru lahir, tetapi juga berkembang setelah jangka waktu yang cukup lama.

Pada akhir tahun 80-an - awal 90-an, selama studi eksperimental tentang efek sejumlah obat hormonal (awalnya progestin sintetis, dan kemudian beberapa glukokortikoid) yang diresepkan untuk wanita hamil pada janin, fakta yang disebut teratogenesis perilaku ditetapkan. Esensinya terletak pada kenyataan bahwa hingga minggu ke-13-14 kehamilan tidak ada perbedaan jenis kelamin dalam struktur, indeks metabolik dan fisiologis otak janin. Hanya setelah periode ini ciri-ciri karakteristik pria dan wanita mulai muncul, yang kemudian menentukan perbedaan di antara mereka dalam perilaku, agresivitas, siklusitas (untuk wanita) atau asiklikalitas (untuk pria) dalam produksi hormon seks, yang jelas terkait dengan penyertaan berurutan mekanisme yang ditentukan secara turun-temurun yang menentukan jenis kelamin, termasuk diferensiasi psikologis dari organisme pria atau wanita yang kemudian terbentuk.

Dengan demikian, jika pada awalnya teratogenesis akibat obat dipahami secara harfiah (teratos - aneh, genesis - perkembangan) dan dikaitkan dengan kemampuan obat yang digunakan selama kehamilan untuk menyebabkan anomali perkembangan anatomi yang parah, maka dalam beberapa tahun terakhir, dengan terkumpulnya materi faktual, makna istilah tersebut telah diperluas secara signifikan dan saat ini teratogen adalah zat yang penggunaannya sebelum atau selama kehamilan menyebabkan perkembangan kelainan struktural, disfungsi metabolik atau fisiologis, perubahan reaksi psikologis atau perilaku pada bayi baru lahir pada saat kelahiran atau pada periode pascanatal.

Dalam beberapa kasus, teratogenesis dapat disebabkan oleh mutasi pada sel germinal orang tua. Dengan kata lain, efek teratogenik dalam kasus ini bersifat tidak langsung (melalui mutasi) dan tertunda (efek pada tubuh orang tua terjadi jauh sebelum kehamilan). Dalam kasus seperti itu, sel telur yang dibuahi mungkin cacat, yang secara otomatis menyebabkan ketidakmungkinan pembuahannya atau perkembangannya yang tidak normal setelah pembuahan, yang pada gilirannya, dapat berakhir dengan penghentian spontan perkembangan embrio atau pembentukan anomali tertentu pada janin. Contohnya adalah penggunaan metotreksat pada wanita untuk pengobatan konservatif kehamilan ektopik. Seperti sitostatika lainnya, obat tersebut menekan mitosis dan menghambat pertumbuhan sel yang berkembang biak secara aktif, termasuk sel germinal. Kehamilan pada wanita tersebut terjadi dengan risiko tinggi anomali perkembangan janin. Karena farmakodinamik agen antitumor, setelah penggunaannya pada wanita usia reproduksi, akan ada risiko melahirkan anak dengan anomali perkembangan, yang harus diperhitungkan saat merencanakan kehamilan pada pasien tersebut. Setelah terapi antineoplastik, wanita usia subur harus diklasifikasikan sebagai kelompok risiko untuk mengembangkan anomali perkembangan janin, yang selanjutnya memerlukan diagnostik prenatal, dimulai dari tahap awal kehamilan.

Obat-obatan dengan aksi berkepanjangan juga memiliki bahaya tertentu, yang, jika diberikan kepada wanita yang tidak hamil, akan tetap berada dalam darah untuk waktu yang lama dan dapat memberikan efek negatif pada janin jika terjadi kehamilan selama periode ini. Misalnya, etretinat - salah satu metabolit acitretin, analog sintetis asam retinoat, yang banyak digunakan dalam beberapa tahun terakhir untuk mengobati psoriasis dan iktiosis kongenital - memiliki waktu paruh 120 hari dan memiliki efek teratogenik eksperimental. Seperti retinoid sintetis lainnya, obat ini termasuk dalam golongan zat yang benar-benar dikontraindikasikan untuk digunakan selama kehamilan, karena menyebabkan kelainan perkembangan anggota badan, tulang wajah dan tengkorak, jantung, sistem saraf pusat, saluran kemih dan reproduksi, serta keterbelakangan daun telinga.

Progestin sintetis medroksiprogesteron dalam bentuk depot digunakan untuk kontrasepsi. Suntikan tunggal memberikan efek kontrasepsi selama 3 bulan, tetapi kemudian, ketika obat tersebut tidak lagi memiliki efek tersebut, jejaknya ditemukan dalam darah selama 9-12 bulan. Progestin sintetis juga termasuk dalam kelompok obat yang benar-benar dikontraindikasikan selama kehamilan. Jika menolak menggunakan obat tersebut sebelum kehamilan yang aman dimulai, pasien harus menggunakan metode kontrasepsi lain selama 2 tahun.

Bagaimana obat-obatan memengaruhi janin?

Paling sering, kelainan perkembangan janin merupakan akibat dari perkembangan abnormal sel telur yang telah dibuahi akibat pengaruh faktor-faktor yang tidak menguntungkan, khususnya obat-obatan. Periode pengaruh faktor ini sangat penting. Tiga periode tersebut dibedakan dalam kaitannya dengan manusia:

1. sampai 3 minggu kehamilan (periode blastogenesis). Ditandai dengan segmentasi zigot yang cepat, pembentukan blastomer dan blastokista. Karena pada periode ini tidak terjadi diferensiasi organ dan sistem embrio secara individual, selama ini dipercaya bahwa pada tahap ini embrio tidak sensitif terhadap obat-obatan. Kemudian terbukti bahwa efek obat-obatan pada tahap awal kehamilan, meskipun tidak disertai dengan perkembangan anomali berat dalam perkembangan embrio, tetapi, sebagai suatu peraturan, menyebabkan kematiannya (efek embrional) dan aborsi spontan. Karena efek obat dalam kasus-kasus seperti itu terjadi bahkan sebelum fakta kehamilan ditetapkan, fakta penghentian kehamilan sering kali tidak diperhatikan oleh wanita tersebut atau dianggap sebagai keterlambatan timbulnya menstruasi berikutnya. Analisis histologis dan embriologis terperinci dari bahan aborsi menunjukkan bahwa efek obat-obatan pada periode ini terutama ditandai oleh efek toksik umum. Telah dibuktikan juga bahwa sejumlah zat merupakan teratogen aktif pada periode ini (siklofosfamid, estrogen);
2. Minggu ke-4-9 kehamilan (periode organogenesis) dianggap sebagai periode paling kritis untuk induksi cacat lahir pada manusia. Selama periode ini, ada pembelahan intensif sel-sel germinal, migrasi dan diferensiasi mereka menjadi berbagai organ. Pada hari ke-56 (10 minggu) kehamilan, organ dan sistem utama terbentuk, kecuali organ saraf, genital dan sensorik, yang histogenesisnya berlanjut hingga 150 hari. Selama periode ini, hampir semua obat ditransfer dari darah ibu ke embrio dan konsentrasinya dalam darah ibu dan janin hampir sama. Pada saat yang sama, struktur seluler janin lebih sensitif terhadap aksi obat-obatan daripada sel-sel tubuh ibu, akibatnya morfogenesis normal dapat terganggu dan malformasi kongenital dapat terbentuk;
3. Periode fetus, yang pada awalnya diferensiasi organ-organ utama telah terjadi, ditandai dengan histogenesis dan pertumbuhan fetus. Selama periode ini, biotransformasi obat dalam sistem ibu-plasenta-janin sudah berlangsung. Plasenta yang terbentuk mulai melakukan fungsi penghalang, yang menyebabkan konsentrasi obat dalam fetus biasanya lebih rendah daripada dalam tubuh ibu. Efek negatif obat selama periode ini biasanya tidak menyebabkan kelainan struktural atau perkembangan spesifik yang parah dan ditandai dengan perlambatan pertumbuhan fetus. Pada saat yang sama, kemungkinan dampaknya terhadap perkembangan sistem saraf, organ pendengaran, penglihatan, sistem reproduksi, terutama pada wanita, serta sistem metabolisme dan fungsional yang terbentuk pada fetus tetap ada. Dengan demikian, atrofi saraf optik, tuli, hidrosefalus, dan retardasi mental diamati pada bayi baru lahir yang ibunya menggunakan warfarin turunan kumarin pada trimester kedua dan bahkan ketiga kehamilan. Pada periode yang sama, fenomena teratogenesis "perilaku" yang dijelaskan di atas terbentuk, yang jelas terkait dengan terganggunya proses diferensiasi halus proses metabolisme di jaringan otak dan koneksi fungsional neuron di bawah pengaruh hormon steroid seks.

Selain durasi kerja, dosis obat, kepekaan spesies tertentu dari organisme terhadap kerja obat, dan kepekaan turun-temurun individu terhadap kerja obat tertentu sangat penting untuk teratogenesis obat. Dengan demikian, tragedi thalidomide sebagian besar terjadi karena efek obat ini dipelajari secara eksperimental pada tikus, hamster, dan anjing, yang, seperti yang kemudian diketahui, tidak seperti manusia, tidak peka terhadap kerja thalidomide. Pada saat yang sama, janin tikus ternyata peka terhadap kerja asam asetilsalisilat dan sangat peka terhadap glukokortikosteroid. Yang terakhir, bila digunakan pada awal kehamilan pada manusia, menyebabkan langit-langit sumbing tidak lebih dari 1% kasus. Penting untuk menilai tingkat risiko penggunaan kelas obat tertentu selama kehamilan. Menurut rekomendasi Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), semua obat dibagi menjadi lima kelompok tergantung pada tingkat risiko dan tingkat efek samping, terutama teratogenik, pada janin.

1. Kategori X - obat-obatan yang efek teratogeniknya telah terbukti secara eksperimental dan klinis. Risiko penggunaannya selama kehamilan melebihi manfaat yang mungkin, dan oleh karena itu obat-obatan tersebut dikontraindikasikan secara ketat untuk wanita hamil.
2. Kategori D - obat-obatan yang efek teratogenik atau efek samping lainnya pada janin telah diketahui. Penggunaannya selama kehamilan dikaitkan dengan risiko, tetapi lebih rendah dari manfaat yang diharapkan.
3. Kategori C - obat-obatan yang efek teratogenik atau embriotoksiknya telah terbukti secara eksperimental, tetapi uji klinis belum dilakukan. Manfaat penggunaannya lebih besar daripada risikonya.
4. Kategori B - obat-obatan yang efek teratogeniknya belum terdeteksi dalam percobaan, dan efek embriotoksiknya belum terdeteksi pada anak-anak yang ibunya menggunakan obat ini.
5. Kategori A: Uji klinis eksperimental dan terkontrol belum mengungkapkan adanya efek negatif obat pada janin.

Obat-obatan yang benar-benar dikontraindikasikan selama kehamilan (kategori X)

Obat	Konsekuensi bagi janin
Aminopterin	Beberapa anomali, retardasi pertumbuhan pascanatal, anomali wajah, kematian janin
Androgen	Maskulinisasi janin perempuan, pemendekan anggota badan, anomali trakea, esofagus, cacat sistem kardiovaskular
Dietilstilbestrol	Adenokarsinoma vagina, patologi serviks, patologi penis dan testis
Streptomisin	Ketulian
Disulfiram	Aborsi spontan, anggota tubuh terbelah, kaki pengkor
Ergotamin	Aborsi spontan, gejala iritasi SSP
Estrogen	Cacat jantung bawaan, feminisasi janin laki-laki, anomali vaskular
Anestesi inhalasi	Aborsi spontan, malformasi
Iodida, yodium 131	Penyakit gondok, hipotiroidisme, kretinisme
Kina	Retardasi mental, ototoksisitas, glaukoma kongenital, kelainan sistem reproduksi dan urinari, kematian janin.
Talidomid	Cacat anggota tubuh, kelainan jantung, ginjal dan saluran pencernaan
Trimetadion	Wajah yang khas (alis berbentuk Y, epikantus, telinga kurang berkembang dan rendah, gigi jarang, langit-langit sumbing, mata rendah), kelainan jantung, kerongkongan, trakea, keterbelakangan mental
Retinoid sintetis (isotretinoin, etretinat)	Kelainan anggota badan, bagian wajah tengkorak, kelainan jantung, susunan saraf pusat (hidrosefalus, tuli), sistem saluran kencing dan reproduksi, keterbelakangan daun telinga. Keterbelakangan mental (>50%)
Raloksifen	Gangguan perkembangan sistem reproduksi
Progestin (19-norsteroid)	Maskulinisasi janin perempuan, pembesaran klitoris, fusi lumbosakral

Obat-obatan yang berhubungan dengan risiko tinggi selama kehamilan (kategori B)

Obat	Konsekuensi bagi janin dan bayi baru lahir
Antibiotik Tetrasiklin (doksisiklin, demeclopiclin, minosiklin) Aminoglikosida (amikasin, kanamisin, neomisin, netilmisin, tobramisin) Fluorokuinolon Kloramfenikol (kloramfenikol)	Aman selama 18 minggu pertama kehamilan. Pada tahap selanjutnya, obat ini menyebabkan perubahan warna gigi (berwarna cokelat), hipoplasia email gigi, dan gangguan pertumbuhan tulang. Tuli kongenital, efek nefrotoksik. Mempengaruhi jaringan tulang rawan (kondrotoksisitas). Agranulositosis, anemia aplastik, dan sindrom abu-abu pada periode neonatal.
Nitrofurintoin	Hemolisis, gigi menguning, hiperbilirubinemia pada periode neonatal
Agen antivirus Gansiklovir Ribavirin Zalcitabine	Dalam percobaan, zat ini memiliki efek teratogenik dan embriotoksik. Zat ini memiliki efek teratogenik dan/atau embrioletal pada hampir semua spesies hewan. Efek teratogenik telah dijelaskan pada dua spesies hewan.
Agen antijamur Griseofulvin Flukonazol	Artropati Dosis tunggal 150 mg tidak memiliki efek negatif pada jalannya kehamilan. Konsumsi rutin 400-800 mg/hari menyebabkan malformasi intrauterin
Obat antiparasit Albendazole	Dalam percobaan pada beberapa spesies hewan, efek teratogenik tercatat.
Antidepresan Litium karbonat Inhibitor MAO trisiklik	Kelainan jantung bawaan (1:150), terutama anomali Ebstein, aritmia jantung, gondok, depresi susunan saraf pusat, hipotensi arteri, sianosis neonatal Gangguan pernapasan, takikardia, retensi urin, sindrom gawat neonatus Keterlambatan perkembangan janin dan neonatal, gangguan perilaku
Turunan kumarin	Embriopati warfarin (coumarin) berupa hipoplasia nasal, atresia choanal, kondrodisplasia, kebutaan, tuli, hidrosefalus, makrosefali, retardasi mental
Indometasin	Penutupan dini duktus arteriosus, hipertensi paru, dengan penggunaan jangka panjang - retardasi pertumbuhan, gangguan adaptasi kardiopulmoner (lebih berbahaya pada trimester ketiga kehamilan)
Antikonvulsan Fenitoin (difenin) Asam valproat Fenobarbital	Sindrom janin hidantoin (batang hidung datar dan rendah melebar, hidung pendek, ptosis, hipertelorisme, hipoplasia rahang atas, mulut besar, bibir menonjol, bibir atas sumbing, dll.) Spina bifida, langit-langit, sering kali terdapat anomali minor tambahan - hemangioma, hernia inguinalis, divergensi otot rektus abdominis, telangiektasia, hipertelorisme, deformasi daun telinga, perkembangan tertunda. Depresi sistem saraf pusat, gangguan pendengaran, anemia, tremor, sindrom putus zat, hipertensi arteri
penghambat ACE	Oligohidramnion, hipotrofi, kontraktur anggota badan, deformasi bagian wajah tengkorak, hipoplasia paru-paru, terkadang kematian antenatal (lebih berbahaya pada paruh kedua kehamilan)
Reserpin	Hiperemia mukosa hidung, hipotermia, bradikardia, depresi SSP, kelesuan
Klorokuin	Gangguan saraf, pendengaran, keseimbangan, gangguan penglihatan
Agen antitumor	Kelainan bentuk ganda, kehamilan beku, retardasi pertumbuhan intrauterin pada janin
Obat antitiroid (thiamazole)	Gondok, ulserasi pada bagian tengah kulit kepala
Penghambat hormon hipofisis Danazol Gesterinon	Bila dikonsumsi setelah 8 minggu, sejak saat pembuahan, dapat menyebabkan virilisasi janin perempuan. Dapat menyebabkan maskulinisasi janin perempuan.
Turunan benzodiazepin (diazepam, clozepide)	Depresi, kantuk pada periode neonatal (akibat eliminasi yang sangat lambat), Jarang - malformasi menyerupai sindrom alkohol janin, kelainan jantung dan pembuluh darah bawaan (tidak terbukti)
Vitamin D dalam dosis tinggi	Kalsifikasi organ
Penisilamin	Kemungkinan adanya cacat perkembangan jaringan ikat - keterlambatan perkembangan, patologi kulit, varises, kerapuhan vena, hernia

Sebagai kesimpulan, perlu dicatat bahwa meskipun 40 tahun telah berlalu sejak deskripsi pertama kasus teratogenesis yang diinduksi obat, studi tentang masalah ini sebagian besar masih dalam tahap akumulasi dan pemahaman awal materi, yang disebabkan oleh sejumlah alasan. Hanya daftar obat yang relatif kecil yang digunakan secara sistematis dan tidak selalu dapat dihentikan pada pasien karena kehamilan (antiepilepsi, antituberkulosis, obat penenang untuk penyakit mental, obat hipoglikemik oral untuk diabetes, antikoagulan setelah penggantian katup jantung, dll.). Efek samping obat-obatan tersebut pada janinlah yang telah dipelajari paling lengkap. Setiap tahun, sejumlah obat baru diperkenalkan ke dalam praktik medis, seringkali dengan struktur kimia yang secara fundamental baru, dan meskipun kemungkinan efek teratogeniknya dipelajari sesuai dengan aturan internasional, ada perbedaan spesies yang tidak memungkinkan penilaian penuh terhadap keamanan obat dalam hal efek teratogeniknya pada tahap studi praklinis atau uji klinis. Data ini hanya dapat diperoleh dengan melakukan studi farmako-epidemiologi multisenter yang mahal dengan analisis penggunaan obat tertentu oleh sejumlah besar pasien. Kesulitan yang signifikan terkait dengan penilaian efek jangka panjang penggunaan obat selama kehamilan, terutama jika menyangkut kemungkinan dampaknya terhadap status mental atau reaksi perilaku seseorang, karena karakteristiknya mungkin tidak hanya merupakan konsekuensi dari penggunaan obat, tetapi juga ditentukan oleh faktor keturunan, kondisi sosial kehidupan dan pengasuhan seseorang, serta pengaruh faktor lain yang tidak menguntungkan (termasuk kimia). Ketika mendaftarkan penyimpangan tertentu dalam perkembangan janin atau anak setelah penggunaan obat oleh wanita hamil, sulit untuk membedakan apakah ini merupakan akibat dari obat tersebut atau akibat dari efek pada janin dari faktor patogen yang mengharuskan penggunaan obat ini.

Dengan mempertimbangkan fakta-fakta yang telah dikumpulkan selama ini oleh dokter berbagai spesialisasi dalam aktivitas sehari-hari mereka akan memungkinkan optimalisasi terapi obat untuk penyakit baik sebelum maupun selama kehamilan dan menghindari risiko efek samping obat pada janin.