Kehamilan dan pembuahan

Kebanyakan dokter menganggap hari pertama menstruasi terakhir Anda sebagai awal kehamilan. Periode ini disebut "usia menstruasi", dan dimulai sekitar dua minggu sebelum pembuahan. Berikut ini beberapa informasi dasar tentang pembuahan:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulasi

Setiap bulan, salah satu ovarium wanita mulai mengembangkan sejumlah sel telur yang belum matang dalam kantung kecil berisi cairan. Salah satu kantung tersebut mengalami pematangan. "Folikel dominan" ini menekan pertumbuhan folikel lainnya, yang berhenti tumbuh dan mengalami degenerasi. Folikel yang matang pecah dan melepaskan sel telur dari ovarium (ovulasi). Ovulasi biasanya terjadi dua minggu sebelum periode menstruasi wanita berikutnya.

Perkembangan korpus luteum

Setelah ovulasi, folikel yang pecah berkembang menjadi formasi yang disebut korpus luteum, yang mengeluarkan dua jenis hormon – progesteron dan estrogen. Progesteron membantu mempersiapkan endometrium (lapisan rahim) untuk implantasi embrio dengan menebalkannya.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pelepasan sel telur

Sel telur dilepaskan dan bergerak ke tuba falopi, di mana ia tetap berada hingga setidaknya satu sperma memasukinya selama pembuahan (sel telur dan sperma, lihat di bawah). Sel telur dapat dibuahi dalam waktu 24 jam setelah ovulasi. Rata-rata, ovulasi dan pembuahan terjadi dua minggu setelah periode menstruasi terakhir.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Siklus menstruasi

Jika sperma tidak membuahi sel telur, sel telur dan korpus luteum akan mengalami degenerasi; kadar hormon yang tinggi juga akan hilang. Lapisan fungsional endometrium akan terkelupas, yang menyebabkan perdarahan menstruasi. Siklus ini akan berulang.

Pemupukan

Jika sperma mencapai sel telur yang matang, maka sperma akan membuahinya. Ketika sperma mencapai sel telur, terjadi perubahan pada lapisan protein sel telur, yang tidak lagi memungkinkan sperma untuk masuk. Pada titik ini, informasi genetik tentang anak tersebut ditetapkan, termasuk jenis kelaminnya. Sang ibu hanya memberikan kromosom X (ibu=XX); jika sperma Y membuahi sel telur, maka anak tersebut akan berjenis kelamin laki-laki (XY); jika sperma X membuahi, maka anak tersebut akan berjenis kelamin perempuan (XX).

Fertilisasi bukan hanya penjumlahan materi inti sel telur dan sperma - ini adalah serangkaian proses biologis yang kompleks. Oosit dikelilingi oleh sel-sel granulosa yang disebut korona radiata. Antara korona radiata dan oosit, zona pelusida terbentuk, yang mengandung reseptor khusus untuk sperma, mencegah polispermia dan memastikan pergerakan sel telur yang telah dibuahi di sepanjang tuba menuju rahim. Zona pelusida terdiri dari glikoprotein yang disekresikan oleh oosit yang sedang tumbuh.

Meiosis berlanjut selama ovulasi. Dimulainya kembali meiosis diamati setelah puncak LH praovulasi. Meiosis pada oosit dewasa dikaitkan dengan hilangnya membran inti, perakitan kromatin bivalen, dan pemisahan kromosom. Meiosis berakhir dengan pelepasan badan kutub selama pembuahan. Konsentrasi estradiol yang tinggi dalam cairan folikel diperlukan untuk proses meiosis yang normal.

Sel germinal jantan di tubulus seminiferus sebagai hasil pembelahan mitosis membentuk spermatosit tingkat pertama, yang mengalami beberapa tahap pematangan yang mirip dengan sel telur betina. Sebagai hasil pembelahan meiosis, spermatosit tingkat kedua terbentuk, yang mengandung setengah jumlah kromosom (23). Spermatosit tingkat kedua matang menjadi spermatid dan, tidak lagi mengalami pembelahan, berubah menjadi spermatozoa. Rangkaian tahap pematangan yang berurutan disebut siklus spermatogenik. Pada manusia, siklus ini selesai dalam 74 hari dan spermatogonium yang tidak berdiferensiasi berubah menjadi spermatozoa yang sangat terspesialisasi, yang mampu bergerak mandiri, dan memiliki serangkaian enzim yang diperlukan untuk penetrasi ke dalam sel telur. Energi untuk pergerakan disediakan oleh sejumlah faktor, termasuk cAMP, Ca ²⁺, katekolamin, faktor motilitas protein, protein karboksimetilase. Spermatozoa yang ada dalam semen segar tidak mampu melakukan pembuahan. Mereka memperoleh kemampuan ini ketika mereka memasuki saluran genital wanita, di mana mereka kehilangan antigen membran - kapasitasi terjadi. Pada gilirannya, sel telur mengeluarkan produk yang melarutkan vesikel akrosom yang menutupi inti kepala sperma, tempat dana genetik asal ayah berada. Dipercayai bahwa proses pembuahan terjadi di bagian ampula tuba. Corong tuba secara aktif berpartisipasi dalam proses ini, menempel erat pada bagian ovarium dengan folikel yang menonjol di permukaannya dan, seolah-olah, menyedot sel telur. Di bawah pengaruh enzim yang disekresikan oleh epitel tuba falopi, sel telur dilepaskan dari sel-sel korona radiata. Inti dari proses pembuahan terdiri dari penyatuan, peleburan sel reproduksi wanita dan pria, yang dipisahkan dari organisme generasi induk menjadi satu sel baru - zigot, yang tidak hanya sel, tetapi juga organisme generasi baru.

Sperma memasukkan terutama bahan inti sel telur ke dalam sel telur, yang bergabung dengan bahan inti sel telur menjadi inti zigot tunggal.

Proses pematangan dan pembuahan sel telur terjadi melalui proses endokrin dan imunologi yang kompleks. Karena masalah etika, proses-proses ini pada manusia belum diteliti secara memadai. Pengetahuan kita sebagian besar diperoleh dari percobaan pada hewan, yang memiliki banyak kesamaan dengan proses-proses ini pada manusia. Berkat pengembangan teknologi reproduksi baru dalam program fertilisasi in vitro, tahap-tahap perkembangan embrio manusia hingga tahap blastokista in vitro telah dipelajari. Berkat penelitian-penelitian ini, sejumlah besar materi telah terkumpul mengenai studi mekanisme perkembangan embrio awal, pergerakannya melalui tuba, dan implantasi.

Setelah pembuahan, zigot bergerak di sepanjang tuba, menjalani proses perkembangan yang kompleks. Pembelahan pertama (tahap dua blastomer) terjadi hanya pada hari ke-2 setelah pembuahan. Saat bergerak di sepanjang tuba, zigot menjalani pembelahan asinkron lengkap, yang mengarah pada pembentukan morula. Pada saat ini, embrio terbebas dari vitelline dan membran transparan, dan pada tahap morula, embrio memasuki rahim, yang merupakan kompleks blastomer yang longgar. Perjalanan melalui tuba adalah salah satu momen kritis kehamilan. Telah ditetapkan bahwa hubungan antara hometa/embrio awal dan epitel tuba fallopi diatur oleh jalur autokrin dan parakrin, yang menyediakan embrio dengan lingkungan yang meningkatkan proses pembuahan dan perkembangan embrio awal. Dipercayai bahwa pengatur proses ini adalah hormon pelepas gonadotropik, yang diproduksi oleh embrio praimplantasi dan epitel tuba fallopi.

Epitel tuba fallopi mengekspresikan GnRH dan reseptor GnRH sebagai pembawa pesan asam ribonukleat (mRNA) dan protein. Ternyata ekspresi ini bergantung pada siklus dan terutama muncul selama fase luteal dari siklus tersebut. Berdasarkan data ini, sekelompok peneliti percaya bahwa GnRH tuba memainkan peran penting dalam pengaturan jalur autokrin-parakrin dalam fertilisasi, perkembangan embrio awal, dan implantasi, karena dalam epitel uterus selama periode perkembangan maksimum "jendela implantasi" terdapat sejumlah besar reseptor GnRH.

Telah ditunjukkan bahwa GnRH, mRNA dan ekspresi protein diamati pada embrio, dan meningkat saat morula berubah menjadi blastokista. Dipercayai bahwa interaksi embrio dengan epitel tuba dan endometrium dilakukan melalui sistem GnRH, yang memastikan perkembangan embrio dan penerimaan endometrium. Dan lagi, banyak peneliti menekankan perlunya perkembangan embrio yang sinkron dan semua mekanisme interaksi. Jika pengangkutan embrio dapat tertunda karena alasan apa pun, trofoblas dapat menunjukkan sifat invasifnya sebelum memasuki rahim. Dalam hal ini, kehamilan tuba dapat terjadi. Dengan gerakan cepat, embrio memasuki rahim, di mana tidak ada penerimaan endometrium dan implantasi mungkin tidak terjadi, atau embrio tertahan di bagian bawah rahim, yaitu di tempat yang kurang cocok untuk perkembangan sel telur lebih lanjut.

[ 12 ], [ 13 ]

Implantasi sel telur

Dalam waktu 24 jam setelah pembuahan, sel telur mulai membelah secara aktif menjadi sel-sel. Sel telur tetap berada di tuba falopi selama sekitar tiga hari. Zigot (sel telur yang telah dibuahi) terus membelah, perlahan-lahan bergerak menuruni tuba falopi menuju rahim, tempat sel telur menempel pada endometrium (implantasi). Zigot pertama-tama menjadi gumpalan sel, kemudian menjadi bola sel berongga, atau blastokista (kantung embrionik). Sebelum implantasi, blastokista muncul dari lapisan pelindungnya. Saat blastokista mendekati endometrium, pertukaran hormon mendorong perlekatannya. Beberapa wanita mengalami bercak atau pendarahan ringan selama beberapa hari selama implantasi. Endometrium menebal dan serviks tertutup oleh lendir.

Selama tiga minggu, sel-sel blastokista tumbuh menjadi sekumpulan sel, membentuk sel-sel saraf pertama bayi. Bayi disebut embrio sejak saat pembuahan hingga minggu kedelapan kehamilan, setelah itu disebut janin hingga lahir.

Proses implantasi hanya dapat terjadi jika embrio yang masuk ke rahim telah mencapai tahap blastokista. Blastokista terdiri dari bagian dalam sel - endoderm, tempat embrio itu sendiri terbentuk, dan lapisan luar sel - trofektoderm - prekursor plasenta. Dipercayai bahwa pada tahap praimplantasi, blastokista mengekspresikan faktor praimplantasi (PIF), faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), serta mRNA dan protein untuk VEGF, yang memungkinkan embrio melakukan angiogenesis dengan sangat cepat untuk plasentasi yang berhasil dan menciptakan kondisi yang diperlukan untuk perkembangannya lebih lanjut.

Agar implantasi berhasil, semua perubahan yang diperlukan dalam diferensiasi sel endometrium harus muncul di endometrium untuk munculnya "jendela implantasi", yang biasanya diamati pada hari ke-6-7 setelah ovulasi, dan blastokista mencapai tahap kematangan tertentu dan protease diaktifkan, yang akan memfasilitasi kemajuan blastokista ke dalam endometrium. "Penerimaan endometrium adalah puncak dari kompleks perubahan temporal dan spasial di endometrium, yang diatur oleh hormon steroid." Proses munculnya "jendela implantasi" dan pematangan blastokista harus sinkron. Jika ini tidak terjadi, implantasi tidak akan terjadi atau kehamilan akan terganggu pada tahap awal.

Sebelum implantasi, epitel permukaan endometrium ditutupi dengan musin, yang mencegah implantasi blastokista secara prematur dan melindungi terhadap infeksi, terutama Muc1 - episialin, yang memainkan semacam peran penghalang dalam berbagai aspek fisiologi saluran reproduksi wanita. Pada saat "jendela implantasi" terbuka, jumlah musin dihancurkan oleh protease yang diproduksi oleh embrio.

Implantasi blastokista ke dalam endometrium mencakup dua tahap: tahap 1 - adhesi dua struktur seluler, dan tahap 2 - desidualisasi stroma endometrium. Pertanyaan yang sangat menarik adalah bagaimana embrio mengidentifikasi lokasi implantasi, yang masih tetap terbuka. Dari saat blastokista memasuki rahim hingga implantasi dimulai, 2-3 hari berlalu. Secara hipotetis diasumsikan bahwa embrio mengeluarkan faktor/molekul terlarut yang, dengan bekerja pada endometrium, mempersiapkannya untuk implantasi. Adhesi memainkan peran kunci dalam proses implantasi, tetapi proses ini, yang memungkinkan dua massa seluler yang berbeda untuk disatukan, sangat rumit. Sejumlah besar faktor terlibat di dalamnya. Integrin diyakini memainkan peran utama dalam adhesi pada saat implantasi. Integrin-01 sangat signifikan; ekspresinya meningkat pada saat implantasi. Namun, integrin sendiri tidak memiliki aktivitas enzimatik dan harus dikaitkan dengan protein untuk menghasilkan sinyal sitoplasma. Penelitian yang dilakukan oleh sekelompok peneliti dari Jepang telah menunjukkan bahwa protein pengikat guanosin trifosfat kecil RhoA mengubah integrin menjadi integrin aktif, yang mampu berpartisipasi dalam adhesi sel.

Selain integrin, molekul adhesi meliputi protein seperti trofinin, bustin, dan tastin.

Trofinin adalah protein membran yang diekspresikan pada permukaan epitel endometrium di lokasi implantasi dan pada permukaan apikal trofektoderm blastokista. Bustin dan tustin adalah protein sitoplasma yang membentuk kompleks perekat aktif yang berhubungan dengan trofinin. Molekul-molekul ini tidak hanya berpartisipasi dalam implantasi tetapi juga dalam perkembangan plasenta lebih lanjut. Molekul matriks ekstraseluler, osteocanthin dan laminin, berpartisipasi dalam adhesi.

Peran yang sangat penting diberikan kepada berbagai faktor pertumbuhan. Para peneliti memberikan perhatian khusus pada peran faktor pertumbuhan mirip insulin dan protein yang mengikatnya, terutama IGFBP, dalam implantasi. Protein-protein ini berperan tidak hanya dalam proses implantasi, tetapi juga dalam pemodelan reaksi vaskular dan pengaturan pertumbuhan miometrium. Menurut Paria et al. (2001), faktor pertumbuhan epidermal pengikat heparin (HB-EGF), yang diekspresikan baik dalam endometrium maupun dalam embrio, serta faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), protein morfogenik tulang (BMP), dll., memainkan tempat yang signifikan dalam proses implantasi. Setelah adhesi dua sistem seluler endometrium dan trofoblas, fase invasi trofoblas dimulai. Sel-sel trofoblas mengeluarkan enzim protease yang memungkinkan trofoblas untuk "meremas" dirinya sendiri di antara sel-sel ke dalam stroma, melisiskan matriks ekstraseluler dengan enzim metaloprotease (MMP). Faktor pertumbuhan mirip insulin II dari trofoblas merupakan faktor pertumbuhan trofoblas yang paling penting.

Pada saat implantasi, seluruh endometrium diresapi dengan sel imunokompeten, salah satu komponen terpenting dari interaksi trofoblas-endometrium. Hubungan imunologis antara embrio dan ibu selama kehamilan mirip dengan yang diamati dalam reaksi graft-resipien. Dipercayai bahwa implantasi di uterus dikontrol dengan cara yang sama, melalui sel T yang mengenali aloantigen janin yang diekspresikan oleh plasenta. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa implantasi mungkin melibatkan jalur pengenalan alogenik baru berdasarkan sel NK daripada sel T. Trofoblas tidak mengekspresikan antigen HLAI atau kelas II, tetapi mengekspresikan antigen HLA-G polimorfik. Antigen yang berasal dari paternal ini berfungsi sebagai molekul adhesi untuk antigen CD8 dari leukosit granular besar, yang jumlahnya meningkat di endometrium pada fase lutein tengah. Sel NK dengan penanda CD3- CD8+ CD56+ ini secara fungsional lebih inert dalam produksi sitokin terkait Th1 seperti TNFcc, IFN-y dibandingkan dengan leukosit granular desidua CD8- CD56+. Selain itu, trofoblas mengekspresikan reseptor kapasitas pengikatan rendah (afinitas) untuk sitokin TNFa, IFN-y dan GM-CSF. Akibatnya, akan ada respons dominan terhadap antigen janin yang disebabkan oleh respons melalui Th2, yaitu akan ada produksi yang dominan bukan sitokin pro-inflamasi, tetapi, sebaliknya, sitokin regulator (il-4, il-10, il-13, dll.). Keseimbangan normal antara Th 1 dan Th2 meningkatkan invasi trofoblas yang lebih berhasil. Produksi sitokin pro-inflamasi yang berlebihan membatasi invasi trofoblas dan menunda perkembangan plasenta normal, yang menyebabkan produksi hormon dan protein menurun. Selain itu, sitokin T meningkatkan aktivitas protrombin kinase dan mengaktifkan mekanisme koagulasi, menyebabkan trombosis dan pelepasan trofoblas.

Selain itu, kondisi imunosupresif dipengaruhi oleh molekul yang diproduksi oleh janin dan amnion - fetuin dan spermina. Molekul-molekul ini menekan produksi TNF. Ekspresi HU-G pada sel trofoblas menghambat reseptor sel NK dan dengan demikian juga mengurangi agresi imunologis terhadap trofoblas yang menyerang.

Sel stroma desidua dan sel NK menghasilkan sitokin GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, yang diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan trofoblas, proliferasi dan diferensiasi.

Akibat pertumbuhan dan perkembangan trofoblas, produksi hormon meningkat. Progesteron sangat penting untuk hubungan imun. Progesteron secara lokal merangsang produksi protein plasenta, terutama protein TJ6, mengikat leukosit desidua CD56+16+, menyebabkan apoptosis (kematian sel alami).

Sebagai respons terhadap pertumbuhan trofoblas dan invasi uterus ke arteriol spiralis, ibu memproduksi antibodi (penghalang), yang memiliki fungsi imunotropik dan menghalangi respons imun lokal. Plasenta menjadi organ yang memiliki keistimewaan imunologi. Pada kehamilan yang berkembang normal, keseimbangan imun ini terbentuk pada usia kehamilan 10-12 minggu.

Kehamilan dan hormon

Human chorionic gonadotropin adalah hormon yang muncul dalam darah ibu sejak saat pembuahan. Hormon ini diproduksi oleh sel-sel plasenta. Hormon ini terdeteksi oleh tes kehamilan, namun kadarnya menjadi cukup tinggi sehingga terdeteksi hanya 3-4 minggu setelah hari pertama menstruasi terakhir.

Tahapan perkembangan kehamilan disebut trimester, atau periode 3 bulan, karena perubahan signifikan yang terjadi selama setiap tahap.