Oksitosin, reseptor oksitosin dan efektivitas induksi persalinan dan stimulasi kelahiran

Efek biologis utama oksitosin pada mamalia, baik in vivo maupun in vitro, adalah untuk merangsang kontraksi otot rahim dan sel myoepithelial yang mengelilingi alveoli kelenjar susu. Bahkan sebelum menjadi oksitosin berlabel tersedia, ditemukan bahwa tingkat ekskresi oksitosin eksogen dalam menyusui tikus betina secara signifikan lebih besar dari non-menyusui dan distribusi ^e H-oksitosin pada jaringan tikus tidak hamil menunjukkan bahwa rahim menunjukkan afinitas yang relatif tinggi untuk oksitosin . Kehadiran situs pengikatan oksitosin spesifik di rahim, kelenjar susu dan organ lainnya - target hormon ini telah ditetapkan. Dengan demikian, situs pengikat merupakan bagian integral dari sistem reseptor oksitosin pada rahim dan kelenjar susu.

Dipercaya bahwa sedikit yang diketahui tentang sifat kimia dari reseptor oksitosin. Diasumsikan bahwa oksitosin mempengaruhi membran plasma, karena hormon ini mengubah status elektrofisiologis miometrium dan saluran kelenjar susu.

Ketika mempelajari efek estrogen pada reseptor oksitosin di dalam rahim, telah ditunjukkan bahwa estrogen menyebabkan peningkatan kontraksi spontan uterus dan aktivitas uterotonik oksitosin. Sensitivitas uterus terhadap aksi oksitosin menjadi maksimal dengan peningkatan konsentrasi estrogen endogen baik pada tahap proestrus dan estrus, yang mungkin disebabkan oleh peningkatan jumlah situs reseptor oksitosin di dalam rahim.

Rahim seorang wanita bereaksi terhadap oksitosin selama kehamilan. Sensitivitas rahim terhadap hormon ini meningkat seiring dengan perkembangan kehamilan, mencapai maksimum sesaat sebelum melahirkan atau saat melahirkan. Mungkin ini disebabkan oleh peningkatan konsentrasi estrogen dalam darah selama kehamilan, dan sinyal untuk onset persalinan tidak dengan sendirinya merupakan peningkatan konsentrasi oksitosin dalam darah, namun kapasitas uterus merespons kenaikan ini.

Ternyata, peran AMP siklik, serta kalsium, berperan dalam mekanisme aksi oksitosin. Oksitosin dapat meningkatkan asupan Ca2 ⁺ ekstraselular dan merangsang pelepasan ion ini dari toko intraselular.

Sumber asupan Ca ²⁺, tampaknya, ditentukan oleh keadaan elektrokimia rahim. Sebagai contoh, Ca ²⁺ ekstraselular rupanya merangsang penurunan miometrium depolarisasi, sedangkan Ca2 ⁺ intraseluler merangsang penurunan miometrium terpolarisasi. Mekanisme tindakan oksitosin yang tepat belum terbentuk.

Dalam hubungan ini, kadar oksitosin eksogen dalam darah sangat diminati. Fuchs dkk. Dibandingkan kadar oksitosin dalam persalinan spontan dan oksitosin. Pada saat bersamaan, kadar oksitosin dalam plasma darah saat membuka tenggorokan rahim hingga 2 cm dan sampai 4 cm tidak berbeda pada kedua kelompok. Karena pembukaan faring rahim dengan ukuran 4-6 cm, 7-9 cm dan 10 cm, terjadi peningkatan konsentrasi oksitosin dalam plasma darah secara statistik baik untuk persalinan spontan dan tingkat infus oksitosin 4-6,7-9. 10-16 mn / menit. Amico dkk. (1984) mempelajari kadar oksitosin dalam plasma darah pada 11 wanita yang mengalami parturitas dengan kelemahan aktivitas persalinan. Tingkat basal oksitosin berkisar antara 0,4-5,94 pg / ml. Partisan ini disuntik dengan oksitosin sintetis dengan peningkatan laju infus 1 juta / menit secara bertahap, dengan tingkat oksitosin konstan dalam plasma darah tercapai setelah 40 menit. Hubungan linier terbentuk antara dosis oxytocin infus dan tingkat rata-rata oksitosin dalam plasma darah pada unit yang sesuai.

Seiring dengan penentuan kadar oksitosin dalam plasma darah, yang penting adalah menentukan sensitivitas rahim terhadap oksitosin. Yang terakhir berbeda secara signifikan pada pasien yang berbeda dan sensitivitas rahim terhadap oksitosin dinilai sampai akhir kehamilan, mencapai maksimum pada kehamilan yang disebut dan terus meningkat bahkan pada saat persalinan. Dengan demikian, bahkan dengan tingkat oksitosin yang relatif konstan dalam plasma darah, aktivitas rahim dalam dinamika kehamilan meningkat.

Untuk waktu yang lama diyakini bahwa oksitosin dalam darah ibu melindungi oksitosin yang bersirkulasi dari tingkat ambang selama kehamilan. Namun, hipotesis ini belum dikonfirmasi. S. N. Smyth di London mengembangkan tes oksitosin dan menunjukkan bahwa sensitivitas uterus maksimal terhadap oksitosin mencapai hari persalinan, hal ini sejalan dengan pematangan serviks, walaupun tidak diketahui apakah ada hubungan antara sensitivitas uterus dan pematangan serviks.

Sebuah hubungan terbentuk antara tingkat steroid dalam darah dan sensitivitas rahim terhadap oksitosin. Jadi, kortisol, estradiol dan dehidroepiandrosteron sulfat meningkat, dan progesteron menurunkan sensitivitas rahim menjadi oksitosin. Hal ini menunjukkan bahwa hormon steroid, khususnya estrogen, mampu mengubah metabolisme sel, permeabilitas membran, aktivitas enzim, bekerja pada aparatus genetik dari sel target, dan mempengaruhi peroksidasi lipid, menjadi antihypoxic. Biotransformasi hormon steroid dari rangkaian stroma pada eritrosit dimungkinkan oleh reaksi peroksidase.

Reseptor oksitosin. Uterus dari beberapa spesies hewan (tikus, kelinci) dan manusia mengandung reseptor oksitosin. Terlepas dari kenyataan bahwa oksitosin adalah obat uterotrofik yang paling kuat dan spesifik, keterlibatan oksitosin dalam pengaktifan uterus pada manusia dalam persalinan telah lama diragukan, karena banyak peneliti gagal mendeteksi peningkatan kadar oksitosin dalam darah wanita dalam persalinan.

Peningkatan jumlah reseptor oksitosin yang berbeda pada miometrium dapat menyebabkan aktivasi rahim tanpa mengubah kadar oksitosin dalam plasma darah. Pada permulaan persalinan, konsentrasi reseptor oksitosin bisa jauh lebih tinggi daripada tanpa kelahiran. Sejak pembukaan faring rahim sebesar 7 cm atau lebih, dan juga karena tidak adanya efek induksi, konsentrasi rendah dari reseptor oksitosin telah terungkap. Pada awal periode II persalinan, konsentrasi terendah dari reseptor oksitosin terdeteksi. Menarik untuk dicatat bahwa konsentrasi reseptor oksitosin di bagian bawah, tubuh dan segmen bawah rahim tidak berbeda. Bagian isthmus atau bagian bawah rahim bawah memiliki konsentrasi reseptor oksitosin yang jauh lebih rendah, dan serviks memiliki konsentrasi yang lebih rendah lagi. Paduan gradien yang berbeda dalam konsentrasi reseptor oksitosin dari bawah ke serviks memberikan dasar molekuler untuk struktur langsung kekuatan kontraktil rahim. Ketidakaktifan relatif segmen bawah dapat dijelaskan oleh rendahnya konsentrasi reseptor oksitosin. Pada jaringan desidua, ini serupa dengan miometrium baik dalam ukuran maupun distribusi. Ini mengejutkan, karena desidua bukan jaringan kontraktil. Namun, dalam desidua adalah seri prostaglandin E2 sangat aktif, F _2a, dan menemukan bahwa oksitosin merangsang sintesis prostaglandin di desidua. Efek ini, terlepas dari kenyataan bahwa hanya ada sedikit bukti, tampaknya dimediasi oleh konsentrasi tinggi reseptor oksitosin.

Dipercaya bahwa kepekaan miometrium terhadap oksitosin sangat meningkat dengan adanya sejumlah kecil prostaglandin, dan kontraksi miometrium yang dirangsang dengan oksitosin disertai pelepasan prostaglandin; Efek ini diblokir oleh inhibitor prostaglandin synthetase - indomethacin. Tidak adanya mekanisme ini mungkin menjadi penyebab ketidakpekaan rahim pada oksitosin selama kehamilan, dan pelepasan prostaglandin dapat menyebabkan sensitivitas tinggi terhadap oksitosin selama persalinan. Hal ini juga dapat menjelaskan peningkatan sensitivitas yang signifikan terhadap oksitosin yang terjadi saat kandung kemih janin dibuka dan disertai pelepasan prostaglandin lokal.

Meskipun penggunaan klinis oksitosin harus dipahami dengan baik, beberapa ciri khas perlu diulang, karena dilupakan dalam kondisi praktik kebidanan yang terus berubah.

Rahim wanita sangat tidak sensitif terhadap oksitosin selama kehamilan. Kurangnya sensitivitas ini mungkin bergantung pada adanya plasenta utuh yang menghasilkan progesteron dalam jumlah besar, dan mungkin terkait dengan tingkat sintesis prostaglandin lokal yang sangat rendah. Akibatnya, oksitosin tidak ada gunanya sebagai zat utama untuk mendorong aborsi, dan juga untuk penanganan skluminasi skrup atau aborsi. "Estrogen janin" tidak membantu kematian janin intrauterine, yang terjadi pada membran janin yang tidak rusak; Oksitosin efektif hanya setelah 3-4 minggu setelah kematian janin, ketika plasenta berhenti berfungsi, atau setelah amniotomi yang mengaktifkan pelepasan prostaglandin secara lokal. Demikian pula, oksitosin adalah zat yang tidak efektif untuk "pematangan" serviks sebelum pecahnya membran. Di sisi lain, oksitosin bisa efektif dalam meningkatkan aksi ergometrin, berkontribusi terhadap kontraksi uterus setelah aborsi atau persalinan. Efek oksitosin terhadap metabolisme fosfoinositida dari kelompok mikron miometrium manusia yang menyusut telah dipelajari dan menemukan bahwa efek ini bersifat universal dan memanifestasikan dirinya baik di luar maupun selama kehamilan. Aktivitas kontraktil spontan miometrium dimodulasi oleh sistem phosphoinositide.

Neomisin (0,5 mM), menghambat metabolisme fosfoinositida, mengurangi amplitudo kontraksi oksitosin spontan dan induksi (10 IU / mL). Namun, peningkatan konsentrasi oksitosin (10 IU / ml) kembali menyebabkan kontraksi band miometrium. Konsentrasi besar oksitosin (10 IU / ml) diperlukan untuk bekerja dengan strip miometrium yang tidak hamil. Neomisin (0,5 mM) tidak berpengaruh pada efek aktivator protein kinase C. Gliserol menyebabkan peningkatan frekuensi kontraksi, dan ester phorbol menginduksi komponen tonik berkepanjangan. Staurosporin, penghambat protein kinase C, mengurangi amplitudo dan frekuensi kontraksi miometrium spontan dan oksitosin. Pengaruh kompetitif staurosporin dan ester phorbol pada protein protein terungkap.

Peningkatan tingkat Ca intraselular adalah salah satu konsekuensi hidrolisis fosfoinositida. Dengan blokade saluran kalsium dengan verapamil (1 μM) dan dengan penurunan ion Ca dalam larutan, penekanan kontraksi miometrium spontan dan oksitosin selalu diamati. Data eksperimen ini juga didukung oleh pengamatan klinis kelainan persalinan pada primitif. Kejadian kelainan persalinan yang tinggi di antara anamnesis somatik dan obstetri yang tidak rumit, diidentifikasi, menunjukkan bahwa ada banyak perubahan pada banyak hubungan yang mengatur aktivitas kontraktil rahim. Klarifikasi mekanisme patogenetik pengembangan kelainan persalinan di daerah primal membutuhkan penelitian ilmiah yang mendalam, termasuk metode hormonal, biokimia, elektrofisiologi.

Mempelajari biomekanik nyeri persalinan yang efektif, dia percaya bahwa kerja eksternal pada rekonstruksi deformasi serviks pada tahap pertama persalinan adalah turunan integral dari interaksi interdependen dari sejumlah fenomena morfologis dan fisiologis fungsional:

• Penghapusan blokade "rest hypertrophy" lengkap dari miosit dengan aktivasi aktivitas kontraktil spontan mereka;
• homogenitas fungsional unit kontraktil dari miometrium, yang berada dalam komunikasi mekanis langsung satu sama lain;
• Tingkat optimal resistensi jaringan serviks terhadap deformasi;
• pembentukan dua rongga hidrolik yang terisolasi secara fungsional di dalam rahim;
• deposisi dan eksfusi darah dari reservoir vaskular rahim dengan perubahan volume intracavitary dari departemen fungsionalnya.

Sensitivitas miometrium diketahui meningkat pada hari-hari terakhir kehamilan dan setara biokimia dari peningkatan sensitivitas ini adalah peningkatan miometrium jumlah reseptor untuk oksitosin. Dengan demikian, dapat dipostulasikan bahwa oksitosin terlibat dalam proses yang bertanggung jawab untuk pengembangan persalinan, sementara peningkatan reseptor oksitosin secara mendadak pada miometrium dan desidua dicatat sesaat sebelum penghentian kehamilan. Menggunakan teknik khusus dikembangkan secara strip sangat tipis penampang miometrium manusia 2,2-10 ³ mm ² dan 6,1-10 ^-3 mm ² menetapkan bahwa amplitudo maksimum kontraksi yang disebabkan oleh oksitosin, adalah yang tertinggi dibandingkan dengan prostaglandin F _2a dan agak kurang dari yang disebabkan oleh prostaglandin E2.

Sejumlah penelitian eksperimental modern telah menunjukkan bahwa signifikansi fisiologis aktivitas uterus pada awalnya tidak diketahui. Jadi, di awal kehamilan, konsentrasi oksitosin tinggi dalam plasma darah pada domba, yang tidak menyebabkan peningkatan aktivitas miometrium. Hal ini dapat dijelaskan oleh rendahnya tingkat reseptor oksitosin pada miometrium pada masa-masa ini. Mereka juga merangsang kontraksi uterus pada domba dan terutama penting dalam proses persalinan, sementara reseptor oksitosin di endometrium domba memediasi respons humoral - pelepasan prostaglandin F _2a.

Konsentrasi reseptor oksitosin tetap rendah selama kehamilan dan tiba-tiba meningkat beberapa jam sebelum melahirkan dan tetap pada tingkat maksimum selama persalinan dan kemudian menurun sampai tingkat pra-kelahiran 1-2 hari setelah persalinan. Korelasi positif juga ditemukan antara konsentrasi reseptor oksitosin dan aktivitas uterus, yang diukur di unit Montevideo. Dengan demikian, sensitivitas uterus terhadap oksitosin diatur oleh konsentrasi reseptor oksitosin. Selain itu, rahim manusia relatif tidak sensitif terhadap oksitosin pada tahap awal kehamilan, namun menjadi sangat sensitif segera sebelum melahirkan. Pada saat yang sama, peningkatan dosis oksitosin 50-100 kali diperlukan untuk menginduksi kontraksi uterus dalam kehamilan 7 minggu dibandingkan dengan kehamilan penuh.

Sesuai dengan perubahan sensitivitas miometrium terhadap oksitosin, konsentrasi reseptor oksitosin rendah pada uterus yang tidak hamil, kemudian terjadi peningkatan konsentrasi mereka pada 13-17 minggu kehamilan dan kemudian meningkat 10 kali lipat dalam durasi kehamilan 28-36 minggu. Segera sebelum kelahiran, tingkat reseptor oksitosin meningkat lebih lanjut sebesar 40%. Pada tahap awal kehamilan hanya ada peningkatan konsentrasi 2 kali lipat, dan pada saat persalinan jumlah reseptor oksitosin dalam miometrium meningkat dalam waktu ISO dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil.

Penting untuk dicatat bahwa konsentrasi reseptor oksitosin secara signifikan lebih rendah pada wanita hamil yang induksi persalinan dengan oksitosin tidak berpengaruh, dan juga dengan kehamilan hamil.

Efek samping oksitosin pada bagian dari sistem kardiovaskular bila diberikan secara intravena dalam dosis tinggi yang minimal. Namun, masih ada kasus ensefalopati dan keracunan air sebagai akibat dari kelalaian fakta bahwa oksitosin memiliki tindakan antidiuretik bila digunakan dalam dosis besar, dan bahwa bila digunakan untuk melakukan kontrol yang ketat harus cairan untuk tubuh dan keseimbangan elektrolit. Keracunan air ditandai dengan mual, muntah, anoreksia, berat badan dan kelesuan. Saat ini, secara umum diasumsikan bahwa intramuskular, hidung dan rute oral administrasi oksitosin selama persalinan tidak dapat diterima dan berhubungan dengan beberapa risiko pecahnya rahim. Fakta bahwa prostaglandin secara signifikan meningkatkan sensitivitas uterus terhadap oksitosin, masih belum sepenuhnya diperhitungkan dalam praktek kebidanan dan kasus ruptur uterus diamati pada wanita yang diobati dengan dosis penuh oksitosin setelah mereka disuntik dengan prostaglandin untuk mempercepat pematangan dan dilatasi.

Sejumlah besar analog oksitosin disintesis dan diuji dalam percobaan. Tak satu pun dari mereka menunjukkan keunggulan yang jelas dibanding oksitosin dalam praktik klinis.

Kontraindikasi untuk pengangkatan obat uterotonik adalah:

• perbedaan antara ukuran ibu hamil dan panggul (panggul secara anatomis dan klinis sempit);
• adanya bekas luka di rahim setelah operasi yang ditransfer (operasi caesar, pengangkatan nodus miomatous, metro-plastik, dll.);
• Keletihan wanita saat melahirkan;
• posisi dan presentasi janin yang salah;
• penderitaan janin intrauterine;
• lengkap plasenta previa;
• abrupsi plasenta normal dan rendah;
• adanya stenosis pada vagina, bekas luka setelah pecahnya selangkangan pecah derajat III dan perubahan sikatrikial lainnya pada kanal kelahiran lunak;
• distopia serviks, perubahan atresia dan sikatrik;
• intoleransi alergi terhadap oksitositik.

Pemberian oksitosin harus dimulai dari 0,5-1,0 mU / menit, dan jika tidak ada tanda-tanda hiperstimulasi atau kondisi janin yang mengancam pada evaluasi menyeluruh, secara berkala dapat meningkatkan dosis sebesar 0,5 mU / menit dengan istirahat 20-30. Min. Pada sebagian besar parturients, efeknya diamati dengan dosis oksitosin tidak melebihi 8 mU / menit.