Penyebab genetik keguguran

Sehubungan dengan penggunaan metode penelitian genetik, ada peluang signifikan untuk memperluas pemahaman tentang asal mula aborsi spontan. Kerugian gamete dimulai dari saat ovulasi. Menurut Weathersbee PS (1980) dari telur yang telah dibuahi, 10-15% tidak bisa ditanamkan. Menurut Wilcox et al. (1988) kehilangan kehamilan praklinis adalah 22%. Data ini menunjukkan bahwa kerugian praklinis adalah sejenis instrumen seleksi alam, serta hilangnya kehamilan dini sporadis. Sejumlah penelitian telah membuktikan adanya kelainan kromosom tinggi pada janin selama aborsi spontan. Dipercaya bahwa kelainan kromosom merupakan penyebab utama patologi ini.

Menurut Boue J. Et al. (1975), sebuah studi sitogenetika pada 50-65% abortus menunjukkan kelainan kromosom. Menurut Prancis F. Dan Bierman J. (1972), dari 1000 kehamilan yang terdaftar dari 5 minggu, pada minggu ke 28, aborsi spontan 227 berakhir, dan waktu gestasi yang kurang, semakin sering kehilangan. Kelainan kromosom terdeteksi pada 30,5% abortus, dengan trisomi, dalam kebanyakan kasus trisomi kromosom ke-16, pada 23,7% X-monosomi dan 17,4% pada poliploidi. Dipercaya bahwa trisomi kromosom lain juga umum terjadi, namun sangat mematikan pada tahap awal perkembangan, lebih sering memerlukan klinis dan tidak termasuk dalam penelitian. Fenotip abortus sangat bervariasi - dari anembrion atau "kantung janin kosong" hingga kematian janin intrauterine.

Kehilangan total reproduksi pada manusia adalah sekitar 50% dari jumlah konsepsi, dengan mutasi kromosom dan gen mendominasi asal mula kerugian.

Pada tingkat awal yang tinggi pembentukan embrio abnormal kromosom, seleksi alam terjadi, yang bertujuan untuk menghilangkan pembawa mutasi kromosom. Pada manusia, lebih dari 95% mutasi dieliminasi dalam rahim, dan hanya sebagian kecil embrio dan janin dengan penyimpangan kromosom bertahan sampai periode perinatal.

Dalam beberapa penelitian prospektif yang dilakukan pada populasi besar, adanya kelainan kromosom pada 1 dari 200 bayi baru lahir diidentifikasi. Dengan pemeriksaan yang lebih rinci, angka ini bahkan lebih tinggi, dan hanya dalam satu dari tiga, anomali ini terungkap selama pemeriksaan klinis.

Patologi kromosom seseorang tergantung tidak hanya pada intensitas proses mutasi, tapi juga pada efisiensi seleksi. Dengan bertambahnya usia, seleksi menjadi lemah, sehingga pada usia yang lebih tua dari orang tua, anomali perkembangan lebih sering terjadi.

Dalam kebanyakan kasus, patologi kromosom muncul karena mutasi de novo pada sel induk orang tua dengan seperangkat kromosom normal, sebagai akibat gangguan meiosis atau di sel jalur germinal, sebagai konsekuensi mitosis.

Efek mematikan dari mutasi, yang timbul setelah implantasi, menyebabkan penghentian perkembangan embrio, yang mengakibatkan keguguran.

Sekitar 30% zigot mati karena efek mematikan mutasi. Pelanggaran meiosis dapat disebabkan oleh banyak faktor yang mempengaruhi kariotipe janin: infeksi, radiasi, bahaya kimia, obat-obatan, gangguan keseimbangan hormonal, penuaan gamet, cacat pada gen yang mengendalikan meiosis dan mitosis, dll.

Dalam kasus penyebab kromosom dari keguguran biasa, lebih sering daripada di antara interupsi spontan sporadis, bentuk penyusunan ulang kromosom semacam itu didefinisikan yang tidak timbul de novo, namun diwarisi dari orang tua; dapat ditentukan oleh kelainan genetik.

Pada wanita dengan keguguran biasa, anomali struktural yang signifikan dari kariotipe 10 kali lebih umum daripada pada populasi dan jumlahnya 2,4%.

Kelainan kromosom yang paling sering terjadi adalah trisomi, monosomi, triploidi, tetraploidi. Triploidi dan tetraploidi (poliploidi) biasanya disebabkan oleh pemupukan dengan dua atau lebih spermatozoa atau pelanggaran selama pengusiran benda polar selama meiosis. Embrio memiliki seperangkat kromosom haploid tambahan (69 XXY, 69 XYY, dll.). Polyploidy adalah patologi yang berat, paling sering berakhir dengan aborsi.

Trisomi atau monosomi adalah konsekuensi dari non-divergensi kromosom dalam gametogenesis. Dengan monosomi 45 X0, 98% kehamilan berakhir dengan keguguran dan hanya 2% hasil persalinan dengan perkembangan sindrom Turner pada anak. Anomali ini hampir selalu mematikan embrio manusia, dan kelangsungan hidup dikaitkan dengan mosaikisme.

Penyebab sitotoksik yang paling sering terjadi pada aborsi rekuren adalah translokasi timbal balik dari segmen kromosom. Operator kromosom menyimpang (heterozigot untuk translokasi, inversi, mosaik) secara fenotip normal, namun memiliki penurunan kapasitas reproduksi. Jenis penyimpangan kromosom yang paling umum adalah translokasi - perubahan struktural pada kromosom, dimana segmen kromosom dimasukkan ke tempat lain pada kromosom yang sama atau dipindahkan ke kromosom lain, atau segmen dipertukarkan antara kromosom homolog atau nonomologi (translokasi seimbang). Frekuensi translokasi pada pasangan dengan keguguran adalah 2-10%, mis. Jauh lebih tinggi daripada populasi - 0,2%.

Translokasi seimbang dapat ditularkan dari generasi ke generasi oleh pembawa normal fenotipik, yang mendorong terjadinya aborsi spontan, ketidaksuburan atau kelahiran anak-anak dengan anomali perkembangan.

Pada 2 aborsi spontan pada anamnesis 7% pasangan suami istri memiliki kromosom, perubahan struktural. Yang paling umum adalah translokasi timbal balik - ketika segmen satu kromosom berubah dengan segmen kromosom non-homolog. Sebagai hasil meiosis, mungkin ada jumlah kromosom yang tidak seimbang dalam gamet (duplikasi atau kekurangan), akibat ketidakseimbangan ini, keguguran atau kelahiran janin dengan anomali perkembangan terjadi. Resiko kehilangan kehamilan tergantung pada spesifisitas kromosom, ukuran lokasi translokasi, jenis kelamin orang tua dengan translokasi, dll. Menurut Gardner R. Et al. (1996), jika ada ketidakseimbangan pada salah satu orang tua, kemungkinan keguguran selama kehamilan berikutnya adalah 25-50%.

Alasan utama aborsi kebiasaan adalah translokasi timbal balik, dan untuk pengaruhnya diperlukan analisis segmen kromosom. Dalam sebuah survei terhadap 819 anggota keluarga dengan aborsi kebiasaan, 83 kelainan kromosom diidentifikasi, paling sering translokasi Robertson (23), translokasi timbal balik (27), inversi perikentrik (3), dan kromosom seks mosaik (10).

Selain translokasi, jenis anomali kromosom lainnya, inversi, juga ditemukan pada pasangan. Inversion adalah penataan ulang struktur intrakromosom, disertai pembalikan segmen kromosom atau kromotida hingga 180 °. Yang paling umum adalah inversi kromosom ke-9. Tidak ada sudut pandang yang diterima secara umum tentang pentingnya inversi dalam gangguan kehamilan. Beberapa peneliti menganggap ini sebagai varian dari norma.

Pada pasangan suami istri dengan pelanggaran sistem reproduksi, pelanggaran seperti "mosaikisme" atau "kecil" perubahan morfologi kromosom, atau bahkan "varian kromosom" terdeteksi. Saat ini, mereka dipersatukan oleh istilah "polimorfisme". Karetnikova NA (1980) menunjukkan bahwa pada pasangan dengan kebiasaan keguguran, frekuensi varian kromosom rata-rata 21,7%, yaitu. Jauh lebih tinggi daripada populasi. Tidak perlu anomali kariotipe selalu menyertakan pelanggaran berat. Kehadiran C-varian heterochromatin, lengan pendek kromosom akrosentrik, konstriksi sekunder pada kromosom 1, 9, 16, sputnichnye daerah S dan sputnichnye benang h kromosom akrosentrik, ukuran kromosom Y - orang tua berkontribusi untuk peningkatan risiko penyusunan ulang kromosom dan karena frekuensi meningkat gangguan reproduksi dan kelainan perkembangan.

Tidak ada konsensus tentang pentingnya polimorfisme kromosom dalam kerugian reproduksi, namun pemeriksaan individu yang lebih terperinci dengan "varian kromosom" menunjukkan bahwa kejadian keguguran, lahir mati dan kelahiran anak-anak dengan kelainan perkembangan jauh lebih tinggi daripada populasi. Seperti yang ditunjukkan oleh penelitian kami, terutama banyak pasangan dengan "varian kariotipe" jika terjadi keguguran pada masa gestasi dini.

Menular dari pembawa normal genetis yang seimbang secara genetik, varian kromosom relatif jarang terjadi, namun dengan pasti mengarah pada pembentukan penataan ulang kromosom dalam gametogenesis mereka, yang mengakibatkan ketidakseimbangan genetik pada embrio dan peningkatan risiko keturunan abnormal. Varian kromosom kecil harus dianggap sebagai muatan kromosom, yang dapat menyebabkan keguguran.

Rupanya, dengan menguraikan genom manusia, akan memungkinkan untuk mengungkapkan pentingnya seseorang seperti bentuk kecil dari gangguan kariotipe.

Jika ada riwayat dari pasangan lebih dari 2 keguguran, Anda perlu konseling genetik, yang meliputi penelitian silsilah dengan memperhatikan riwayat keluarga kedua pasangan, dengan dimasukkannya dalam analisis tidak hanya aborsi, tetapi juga semua kasus lahir mati, intrauterin retardasi pertumbuhan , anomali kongenital, keterbelakangan mental, infertilitas.

Kedua, penelitian sitogenetik pada pasangan dan konseling diperlukan, yang meliputi:

1. Penjelasan tentang apa yang ditemukan pada pasangan (silsilah + sitogenetika);
2. Penilaian risiko untuk keguguran atau persalinan dini dengan kelainan perkembangan;
3. Klarifikasi kebutuhan akan diagnosis pralahir pada kehamilan berikutnya; kemungkinan sumbangan telur atau spermatozoa dalam mendeteksi patologi kasar pada pasangan; Kemungkinan tidak memiliki anak dalam keluarga ini, dll;

Ketiga, jika mungkin, pemeriksaan sitogenetik abortus, semua kasus kelahiran mati dan kematian neonatal.

Mungkin, sementara genom manusia tidak sepenuhnya diuraikan, sulit untuk membayangkan apa yang memperpendek atau memanjangnya lengan kromosom dalam genom. Tapi dalam proses meiosis, dengan perbedaan kromosom dan selanjutnya dalam proses pembentukan genom pria baru, nilai kecil dan tidak jelas ini, perubahan dapat memainkan peran disfungsionalnya. Seperti persentase kelainan kariotipe yang tinggi, bahkan dalam bentuk "varian" norma, kita tidak mengamati pada pasien dengan kehilangan kehamilan akhir.

[1], [2], [3], [4], [5]