"Satu Molekul, Bukan Dua": Tongkat Ali Menghasilkan Prototipe Obat Asam Urat Aksi Ganda

Para ilmuwan telah menemukan sesuatu yang langka untuk terapi asam urat: sebuah molekul tunggal yang dapat menurunkan kadar asam urat sekaligus meredakan peradangan sendi. Para peneliti tidak memulai dari nol — titik awalnya adalah komponen alami dari tanaman Eurycoma longifolia (juga dikenal sebagai tongkat ali). Setelah penyaringan fenotipik dan optimasi struktur multi-putaran, tim mensintesis 64 turunan dan menghasilkan kandidat nomor 32, yang menunjukkan efikasi dalam model praklinis setara dengan obat-obatan terbaik, tetapi dengan profil keamanan yang lebih baik. Artikel ini diterbitkan di Nature Communications pada 12 Agustus 2025.

Latar Belakang Penelitian

Secara global, asam urat diperkirakan memengaruhi sekitar 56 juta orang pada tahun 2020; prevalensi dan insidensinya telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir. Penyakit ini lebih umum terjadi pada pria dan lansia dan berkaitan erat dengan komorbiditas metabolik.

• Biologi kunci: NLRP3 → IL-1β. Serangan ini dipicu oleh kristal monosodium urat di dalam sendi: kristal ini mengaktifkan inflamasom NLRP3, yang memicu pelepasan IL-1β dan peradangan neutrofilik yang kuat. Oleh karena itu, NLRP3 merupakan salah satu target antiinflamasi utama pada asam urat.
• Dua lini terapi saat ini. (1) Penurunan kadar asam urat jangka panjang: inhibitor xantin oksidase (allopurinol, febuxostat) dan urikosurik (inhibitor URAT1, dll.). (2) Meredakan serangan: NSAID, kolkisin, kortikosteroid; ACR-2020 merekomendasikan "treat-to-target" <6 mg/dL. Namun, seringkali beberapa obat diperlukan sekaligus.
• Mengapa urikosurik penting? Sebagian besar urat setelah filtrasi glomerulus diserap kembali di tubulus proksimal - terutama melalui transporter URAT1 dan GLUT9; OAT4, ABCG2, dll. juga terlibat. Blokade jalur-jalur ini meningkatkan ekskresi urat.
• Keterbatasan agen yang ada. Lesinurad urikosurik memiliki efek samping ginjal yang bergantung pada dosis; obat tersebut akhirnya ditarik dari pasar AS (2019) dan Uni Eropa (2020). Untuk febuxostat, setelah adanya tanda-tanda peringatan pada studi-studi lama, uji coba FAST yang lebih baru tidak menunjukkan peningkatan mortalitas secara keseluruhan dibandingkan alopurinol - perdebatan tentang profil keamanan masih berlanjut.
• Logika "dua target dalam satu molekul". Idealnya adalah agen yang secara bersamaan menurunkan kadar urat (melalui URAT1/GLUT9/OAT4) dan meredakan peradangan (melalui NLRP3). Hal ini dapat mengurangi polifarmasi dan interaksi obat. Hingga saat ini, kandidat "polifarmakologis" semacam itu masih jarang.
• Mengapa Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Tanaman ini dikenal karena beragam aktivitas farmakologisnya; untuk asam urat, tanaman ini telah dideskripsikan memiliki efek penurun urat pada hewan dan menghambat transpor urat (URAT1) oleh masing-masing komponennya – sumber "kerangka alami" yang baik untuk perancangan.
• Apa yang ditambahkan oleh penelitian ini? Para penulis di Nature Communications (12 Agustus 2025) mengambil asam β-karbolin-1-propionat dari E. longifolia dan menciptakan 64 turunan melalui skrining fenotipik/optimasi struktural. Kandidat utama, senyawa 32, menunjukkan penurunan kadar asam urat pada tikus (mirip dengan febuxostat, lebih baik daripada lesinurad/benzbromarone) dan penekanan peradangan yang bergantung pada NLRP3 dalam model artritis akut — yaitu, "mekanisme ganda" yang diinginkan.

Apa yang mereka lakukan?

Para penulis mengambil asam β-karbolin-1-propionat dari E. longifolia dan merancang serangkaian turunan dengan farmakofor "ganda": secara bersamaan menyerang transporter asam urat di ginjal (untuk mempercepat ekskresinya) dan inflamasom NLRP3 (pemicu utama peradangan pada asam urat). Hasilnya, senyawa 32 menjadi yang terdepan: senyawa ini menekan reabsorpsi urat melalui URAT1, GLUT9, dan OAT4 (yaitu, bekerja sebagai urikosurik yang kuat) dan secara bersamaan menghambat aktivasi NLRP3, sehingga mengurangi pelepasan IL-1β, "mediator" utama dari serangan nyeri.

Hasil dalam model

• Pada model tikus hiperurisemia, kandidat tersebut mengurangi asam urat yang sebanding dengan febuxostat dan secara signifikan lebih baik daripada lesinurad dan benzbromarone; namun, dalam pengujian pada target individu, IC₅₀ untuk URAT1 untuk “32” adalah setengah dari lesinurad (3,81 vs. 6,88 μM).
• Pada model tikus artritis gout akut, obat tersebut mengurangi peradangan yang dimediasi NLRP3.
• Keamanan: uji kardiotoksisitas hERG negatif, bioavailabilitas oral pada tikus sekitar 53%, toleransi dosis di atas 1000 mg/kg pada tikus, dan tidak ada kerusakan organ akibat pemberian dosis tinggi jangka panjang. Hal ini lebih baik daripada obat kontrol yang diketahui memiliki profil efek samping yang bermasalah.

Mengapa ini penting?

Terapi asam urat saat ini biasanya dibagi menjadi dua arah:

1. Pengurangan asam urat jangka panjang (penghambat xantin oksidase seperti allopurinol atau febuxostat, dan urikosurik seperti penghambat URAT1).
2. Meredakan serangan (NSAID, kolkisin, steroid).

Namun, obat-obatan klasik memiliki kekurangan: febuxostat dan allopurinol memiliki efek samping dan kurang efektif dalam serangan akut; lesinurad memiliki peringatan tentang nefrotoksisitas, sehingga akhirnya ditarik dari beberapa pasaran. Oleh karena itu, molekul tunggal yang secara bersamaan menghilangkan urat dan memblokir kaskade inflamasi NLRP3 merupakan cara potensial untuk mengurangi polifarmasi, interaksi obat, dan toksisitas.

Sedikit konteks: apa saja target ini?

• URAT1/GLUT9/OAT4 adalah protein transpor utama yang bertanggung jawab untuk penyerapan kembali asam urat di ginjal; blokadenya meningkatkan ekskresi urat.
• Inflamasom NLRP3 merupakan “simpul sinyal” intraseluler yang, ketika terpapar kristal monosodium urat, memicu kaskade inflamasi dan pelepasan IL-1β; inilah yang membuat serangan asam urat begitu hebat.

Keterbatasan dan langkah selanjutnya

Penting untuk ditegaskan bahwa semua hasil masih bersifat praklinis (mencit dan tikus). Tolerabilitas dan efikasi pada manusia belum diuji dalam uji klinis fase I–III, termasuk penilaian efek pada ginjal dan risiko kardiovaskular pada pasien dengan komorbiditas, yang umum terjadi pada asam urat. Meskipun demikian, penelitian ini menetapkan strategi baru – polifarmakologi yang dirancang secara rasional berdasarkan kerangka alami – dan menambahkan kandidat yang menjanjikan untuk pengembangan lebih lanjut ke dalam "portofolio".

Sumber: Nature Communications, 12 Agustus 2025: Penemuan agen anti-asam urat multi-target dari Eurycoma longifolia Jack melalui penyaringan fenotipik dan optimalisasi struktural.