Radikal bebas dan antioksidan

Penemuan radikal bebas dan antioksidan telah menjadi sama pentingnya bagi ilmu kedokteran sebagai penemuan mikroorganisme dan antibiotik pada satu waktu, karena dokter tidak hanya menjelaskan banyak proses patologis, termasuk penuaan, tetapi juga metode penghancuran yang efektif.

Dasawarsa terakhir ditandai oleh keberhasilan dalam penelitian radikal bebas dalam objek biologis. Proses ini terbukti merupakan hubungan metabolik yang penting dalam aktivitas vital tubuh. Mereka berpartisipasi dalam reaksi fosforilasi oksidatif, dalam biosintesis prostaglandin dan asam nukleat, dalam pengaturan aktivitas lipot, dalam proses pembelahan sel. Di dalam tubuh radikal bebas paling sering terbentuk selama oksidasi asam lemak tak jenuh, dan proses ini terkait erat dengan oksidasi lipid radikal bebas peroksidase (LPO).

Apa itu radikal bebas?

Radikal bebas adalah molekul atau atom yang memiliki elektron tak berpasangan di orbit luar, yang menyebabkan agresivitas dan kemampuannya tidak hanya bereaksi dengan molekul membran sel, tetapi juga mengubahnya menjadi radikal bebas (reaksi avalanche yang menopang dirinya sendiri).

Karbon yang mengandung radikal bereaksi dengan molekul oksigen, membentuk radikal bebas peroksida dari COO.

Radikal peroksida mengekstrak hidrogen dari rantai samping asam lemak tak jenuh, membentuk hidroperoksida lipid dan karbon lain yang mengandung radikal.

Hydroperoxides lipida meningkatkan konsentrasi aldehida sitotoksik, dan karbon yang mengandung radikal mendukung pembentukan radikal peroksida, dan lain-lain (sepanjang rantai).

Berbagai mekanisme pembentukan radikal bebas diketahui. Salah satunya adalah efek radiasi pengion. Dalam beberapa situasi, dalam proses pengurangan oksigen molekuler, satu elektron ditambahkan dan bukan dua, dan anion superoksida superaktif (O) terbentuk. Pembentukan superoksida adalah salah satu mekanisme perlindungan terhadap infeksi bakteri: tanpa radikal bebas oksigen, neutrofil dan makrofag tidak dapat membunuh bakteri.

Kehadiran antioksidan, baik di dalam sel maupun di ruang ekstraselular, menunjukkan bahwa pembentukan radikal bebas bukanlah fenomena episodik yang disebabkan oleh paparan radiasi pengion atau racun, namun reaksi oksidasi yang menyertai konstan dalam kondisi normal. Antioksidan utama adalah enzim kelompok superoksida dismutase (SOD), yang fungsinya adalah mengkatalisis anion peroksida menjadi hidrogen peroksida dan oksigen molekuler. Karena superoksida dismutases ada di mana-mana, adalah sah untuk berasumsi bahwa anion superoksida adalah salah satu produk sampingan utama dari semua proses oksidasi. Katalase dan peroksidase mengubah hidrogen peroksida yang terbentuk selama proses penurunan air.

Fitur utama radikal bebas adalah aktivitas kimia yang tidak biasa. Seolah-olah merasa defectiveness mereka, mereka mencoba untuk mendapatkan kembali elektron yang hilang, secara agresif mengambilnya dari molekul lain. Pada gilirannya, molekul "tersinggung" juga menjadi radikal dan sudah mulai merampok dirinya sendiri, melepaskan elektron dari tetangga mereka. Setiap perubahan dalam molekul - baik itu kehilangan atau penambahan elektron, munculnya atom baru atau kelompok atom - mempengaruhi sifatnya. Oleh karena itu, reaksi radikal bebas terjadi dalam suatu zat, mengubah sifat fisikokimia dari zat ini.

Contoh paling terkenal dari proses radikal bebas adalah pembusukan minyak (rancidity). Minyak nipis memiliki rasa dan bau yang khas, yang dijelaskan oleh penampilan di dalamnya zat baru yang terbentuk selama reaksi radikal bebas. Yang terpenting, peserta reaksi radikal bebas bisa menjadi protein, lemak dan DNA jaringan hidup. Hal ini menyebabkan berkembangnya berbagai proses patologis yang merusak jaringan, penuaan dan perkembangan tumor ganas.

Yang paling agresif dari semua radikal bebas adalah radikal bebas oksigen. Mereka dapat memicu longsoran reaksi radikal bebas di jaringan hidup, akibatnya bisa menjadi bencana besar. Oksigen bebas oksigen dan bentuk aktifnya (misalnya peroksida lipid) dapat terbentuk di kulit dan jaringan lainnya di bawah pengaruh radiasi UV, beberapa zat beracun yang terkandung oleh air dan udara. Tetapi yang paling penting adalah bahwa bentuk oksigen yang aktif terbentuk dengan adanya peradangan, proses infeksi apa pun yang terjadi di kulit atau organ lainnya, karena ini adalah senjata utama sistem kekebalan tubuh, yang mana ia menghancurkan mikroorganisme patogen.

Untuk bersembunyi dari radikal bebas itu tidak mungkin (juga karena tidak mungkin hilang dari bakteri tapi daripadanya dimungkinkan untuk dilindungi). Ada zat yang berbeda dalam hal radikal bebasnya yang kurang agresif dibanding radikal zat lainnya. Setelah memberi elektronnya pada agresor, antioksidan tidak berusaha mengkompensasi kerugian akibat molekul lain, atau lebih tepatnya, hal ini hanya terjadi pada kasus yang jarang terjadi. Oleh karena itu, ketika radikal bebas bereaksi dengan antioksidan, ia berubah menjadi molekul penuh, dan antioksidan menjadi radikal yang lemah dan tidak aktif. Radikal semacam itu sudah tidak berbahaya dan tidak menimbulkan kekacauan kimia.

Apa itu antioksidan?

"Antioksidan" adalah konsep kolektif dan, seperti konsep seperti "obat anti-narkoba" dan "imunomodulator," tidak menyiratkan keanggotaan kelompok bahan kimia tertentu. Spesifisitas mereka adalah hubungan terdekat dengan oksidasi lipid radikal bebas pada umumnya dan patologi radikal bebas pada khususnya. Properti ini menggabungkan berbagai antioksidan, yang masing-masing memiliki kekhasan tersendiri.

Proses oksidasi lipid radikal bebas bersifat biologis umum dan, ketika diaktivasi dengan tajam, menurut banyak penulis, mekanisme universal kerusakan sel pada tingkat membran. Dalam peroksidasi lipid proses fase membran biologis menyebabkan peningkatan viskositas dan memerintahkan bilayer membran, sifat membran perubahan fasa dan mengurangi hambatan listrik mereka, dan memfasilitasi pertukaran fosfolipid antara dua lapisan tunggal (disebut fosfolipid flip-flop). Di bawah pengaruh proses peroksida, ada juga penghambatan mobilitas protein membran. Pada tingkat sel peroksidasi lipid disertai dengan pembengkakan mitokondria, uncoupling fosforilasi oksidatif (dan dalam proses lanjutan - pelarut struktur membran), yang pada tingkat seluruh organisme diwujudkan dalam pengembangan disebut patologi radikal bebas.

Radikal bebas dan kerusakan sel

Hari ini menjadi jelas bahwa pembentukan radikal bebas adalah salah satu mekanisme patogenetik universal untuk berbagai jenis kerusakan sel, termasuk yang berikut ini:

• reperfusi sel setelah periode iskemia;
• beberapa bentuk anemia hemolitik yang disebabkan oleh obat;
• keracunan dengan beberapa herbisida;
• pengelolaan karbon tetraklorida;
• radiasi pengion;
• beberapa mekanisme penuaan sel (misalnya, akumulasi produk lipid dalam sel - dari ceroids dan lipofuscin);
• Toksisitas oksigen;
• atherogenesis akibat oksidasi lipoprotein densitas rendah pada sel-sel dinding arteri.

Radikal bebas berpartisipasi dalam proses:

• penuaan;
• karsinogenesis;
• kerusakan kimia dan obat sel;
• peradangan;
• kerusakan radioaktif;
• atherogenesis;
• oksigen dan toksisitas ozon.

Efek radikal bebas

Oksidasi asam lemak tak jenuh dalam komposisi membran sel merupakan salah satu efek utama radikal bebas. Radikal bebas juga merusak protein (terutama protein yang mengandung tiol) dan DNA. Hasil morfologis oksidasi lipid dinding sel adalah pembentukan saluran permeabilitas polar, yang meningkatkan permeabilitas pasif membran untuk ion Ca2 +, kelebihan yang tersimpan di mitokondria. Reaksi oksidasi biasanya ditekan oleh antioksidan hidrofobik, seperti vitamin E dan glutathione peroxidase. Vitamin E-seperti antioksidan yang mematahkan rantai oksidasi ditemukan pada sayuran segar dan buah-buahan.

Radikal bebas juga bereaksi dengan molekul di lingkungan ion dan berair dari kompartemen seluler. Dalam media ionik, potensi antioksidan dipertahankan oleh molekul zat seperti glutathione, asam askorbat, dan sistein yang berkurang. Sifat protektif antioksidan menjadi jelas ketika, ketika habis stoknya di dalam sel yang terisolasi, perubahan morfologi dan fungsional karakteristik diamati, karena oksidasi lipid membran sel.

Jenis kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas ditentukan tidak hanya oleh agresivitas dari radikal yang dihasilkan, tetapi juga oleh karakteristik struktural dan biokimia dari target. Misalnya, di ruang ekstraselular radikal bebas merusak substansi dasar glikosaminoglikan dari jaringan ikat, yang mungkin salah satu mekanisme untuk menghancurkan sendi (misalnya, rheumatoid arthritis). Mengubah permeabilitas radikal bebas (dan karenanya fungsi penghalang) membran sitoplasma sehubungan dengan pembentukan meningkat saluran permeabilitas, menyebabkan gangguan air dan ion homeostasis sel. Hal ini diyakini bahwa pasokan diperlukan vitamin dan elemen pada pasien dengan rheumatoid arthritis, khususnya, koreksi kekurangan vitamin dan defisiensi mikronutrien oligogalom E. Hal ini karena terbukti cukup aktivasi peroksidasi penghambatan dan aktivitas antioksidan, sehingga terapi kompleks inklusi penting dengan bioantioxidants tinggi aktivitas antiradik, dimana vitamin antioksidan (E, C dan A) dan unsur jejak selenium (Se) termasuk. Hal ini juga menunjukkan bahwa penggunaan dosis sintetis vitamin E, yang diserap lebih buruk daripada alami. Misalnya, dosis vitamin E sampai 800 dan 400 IU / hari menyebabkan penurunan penyakit kardiovaskular (sebesar 53%). Namun, respons terhadap efektivitas antioksidan akan diperoleh dalam percobaan terkontrol besar (dari 8.000 sampai 40.000 pasien), yang dilakukan pada tahun 1997.

Sebagai pelindung yang mempertahankan tingkat LPO pada tingkat tertentu, sistem enzim untuk menghambat peroksidasi oksidasi dan antioksidan alami diisolasi. Ada 3 tingkat regulasi laju oksidasi radikal bebas. Tahap pertama adalah anoksik, mempertahankan tekanan parsial oksigen yang cukup rendah di dalam sel. Ini termasuk terutama enzim pernapasan yang bersaing untuk oksigen. Meskipun variabilitas yang luas dalam penyerapan O3 di dalam tubuh dan pelepasan CO2, pO2 dan pCO2 dalam darah arteri darinya, normanya cukup konstan. Tahap kedua pertahanan adalah anti radikal. Ini terdiri dari berbagai zat dalam tubuh (vitamin E, asam askorbat, hormon steroid tertentu, dll), yang mengganggu proses pelumas, berinteraksi dengan radikal bebas. Tahap ketiga adalah antiperoksida, yang menghancurkan peroksida yang sudah terbentuk dengan bantuan enzim yang tepat atau tidak enzimatik. Namun, masih belum ada klasifikasi tunggal dan pandangan terpadu mengenai mekanisme regulasi kecepatan reaksi radikal bebas dan tindakan protektif yang menjamin pembuangan produk akhir LPO.

Dipercaya bahwa tergantung pada intensitas dan lamanya, perubahan dalam peraturan reaksi LPO dapat: pertama, dapat dibalik dengan kembalinya ke normal, kedua, mengarah ke transisi ke tingkat autoregulasi yang berbeda dan, ketiga, beberapa dampaknya Mekanisme pengaturan diri ini tidak lagi bersatu, dan, akibatnya, menyebabkan ketidakmungkinan menjalankan fungsi peraturan. Itulah sebabnya pemahaman tentang peran regulasi reaksi LPO dalam kondisi faktor ekstrem, khususnya, pilek, merupakan tahap penelitian yang penting yang bertujuan mengembangkan metode berbasis ilmiah untuk mengelola proses adaptasi dan terapi kompleks, pencegahan dan rehabilitasi penyakit yang paling umum.

Salah satu yang paling umum digunakan dan efektif adalah kompleks antioksidan, yang meliputi tokoferol, askorbat dan metionin. Menganalisis mekanisme aksi masing-masing antioksidan yang digunakan, berikut ini dicatat. Microsomes - salah satu tempat utama akumulasi di sel hati tokoferol yang diperkenalkan secara eksogen. Sebagai kemungkinan donor proton, asam askorbat dapat bertindak, yang dioksidasi menjadi asam dehydroascorbic. Selain itu, kemampuan asam askorbat untuk berinteraksi langsung dengan oksigen singlet, radikal hidroksil dan anion radikal superoksida, dan juga menghancurkan peroksida hidrogen. Ada juga bukti bahwa tocopherol dalam mikrosom dapat diregenerasi oleh tiol dan, khususnya, glutathione berkurang.

Dengan demikian, tubuh memiliki sejumlah sistem antioksidan yang saling terkait, peran utamanya adalah mempertahankan reaksi oksidatif enzimatis dan non enzimatis pada tingkat stasioner. Pada setiap tahap perkembangan reaksi peroksida ada sistem khusus yang menerapkan fungsi ini. Beberapa dari sistem ini sangat spesifik, yang lain, seperti glutathione peroxidase, tocopherol, memiliki rentang tindakan yang lebih besar dan spesifisitas substrat yang kurang. Aditif interaksi sistem antioksidan enzimatik dan non-enzimatik satu sama lain memastikan stabilitas organisme terhadap faktor ekstrem yang memiliki sifat prooksidensi, yaitu kemampuan untuk menciptakan kondisi dalam tubuh yang mempengaruhi perkembangan bentuk oksigen teraktivasi dan pengaktifan reaksi LPO. Tidak ada keraguan bahwa aktivasi reaksi LPO diamati di bawah pengaruh sejumlah faktor lingkungan pada tubuh dan proses patologis yang berbeda sifatnya. Menurut V. Yu. Kulikov dkk. (1988), tergantung pada mekanisme aktivasi reaksi LPO, semua faktor yang bekerja pada tubuh dapat dibagi menjadi kelompok berikut dengan probabilitas tertentu.

Faktor-faktor sifat fisiko-kimia yang mendorong peningkatan jaringan prekursor dan aktivator langsung reaksi POL:

• oksigen di bawah tekanan;
• ozon;
• oksida nitrat;
• radiasi pengion, dll.

Faktor sifat biologis:

• proses fagositosis;
• penghancuran sel dan membran sel;
• generasi sistem spesies oksigen teraktivasi.

Faktor yang menentukan aktivitas sistem antioksidan organisme bersifat enzimatik dan non-enzimatik:

• aktivitas proses yang terkait dengan induksi sistem antioksidan bersifat enzimatik;
• Faktor genetik yang terkait dengan depresi enzim tertentu yang mengatur reaksi LPO (defisiensi glutathione peroxidase, katalase, dan lain-lain);
• faktor makanan (kekurangan makanan di tocopherol, selenium, elemen jejak lainnya, dll);
• struktur membran sel;
• Sifat hubungan antara antioksidan bersifat enzimatik dan non-enzimatik.

Faktor risiko yang mempotensiasi aktivasi reaksi LPO:

• pengaktifan rezim oksigen tubuh;
• keadaan stres (demam dingin, demam tinggi, hipoksia, efek emosional dan menyakitkan);
• hiperlipidemia

Dengan demikian, pengaktifan reaksi LPO dalam tubuh sangat erat kaitannya dengan berfungsinya sistem pemanfaatan transportasi dan oksigen. Perhatian khusus harus diberikan pada adaptogen, di antaranya banyak digunakan Eleutherococcus. Obat dari akar tanaman ini memiliki sifat penguatan, adaptogenik, anti-stres, antiesterosklerotik, antidiabetik dan lainnya secara keseluruhan, mengurangi keseluruhan kejadian, termasuk influenza. Saat mempelajari mekanisme biokimia dari tindakan antioksidan pada manusia, hewan dan organisme tanaman, spektrum kondisi patologis meningkat secara signifikan, untuk pengobatan dimana antioksidan digunakan. Antioksidan telah berhasil digunakan sebagai adaptogen untuk perlindungan dari cedera radiasi, perawatan luka dan luka bakar, TBC, penyakit kardiovaskular, gangguan neuropsikiatri, tumor, diabetes, dan lain-lain. Tentu, meningkatnya minat dalam mekanisme yang mendasari universalitas ini aksi antioksidan.

Saat eksperimen ditemukan bahwa efisiensi antioksidan ditentukan oleh aktivitas mereka dalam menghambat peroksidasi lipid oleh interaksi dengan peroksi dan lainnya radikal yang memulai PUT, dan juga karena efek antioksidan pada struktur membran untuk memfasilitasi akses oksigen ke lipid. LPO juga dapat berubah dengan sistem mediated antioksidan melalui mekanisme neurohormonal. Hal ini menunjukkan bahwa antioksidan mempengaruhi pelepasan neurotransmitter dan pelepasan hormon, sensitivitas reseptor dan pengikatannya. Pada gilirannya, perubahan konsentrasi hormon dan neurotransmiter mengubah intensitas peroksidasi lipid dalam sel target, yang mengarah ke perubahan tingkat katabolisme lipid dan, sebagai akibatnya, perubahan dalam komposisi mereka. Hubungan antara tingkat LPO dan perubahan spektrum membran fosfolipid memainkan peran regulasi. Sistem regulasi yang sama ditemukan di membran sel hewan, tumbuhan dan mikroba. Seperti diketahui, komposisi dan fluiditas lipida membran mempengaruhi aktivitas protein membran, enzim, dan reseptor. Melalui sistem regulasi ini, antioksidan bekerja pada perbaikan membran, diubah dalam keadaan patologis organisme, menormalkan komposisi, struktur dan aktivitas fungsionalnya. Mengubah aktivitas enzim sintesis makromolekul dan komposisi matriks nuklir sebagai komposisi lipid membran yang disebabkan oleh aksi antioksidan dapat dijelaskan oleh dampaknya terhadap sintesis DNA, RNA, protein. Pada saat bersamaan, muncul data literatur tentang interaksi langsung antioksidan dengan makromolekul.

Ini, serta data terkini tentang efektivitas antioksidan dalam konsentrasi picomolar, menyoroti peran jalur reseptor dalam tindakan mereka terhadap metabolisme sel. Dalam VE Kagan (1981) pada mekanisme modifikasi struktural dan fungsional dari membran biologis menunjukkan bahwa ketergantungan reaksi peroksidasi lipid di membran biologis tergantung tidak hanya pada komposisi asam lemak (derajat ketidakjenuhan), tetapi juga pada organisasi struktural dari fase lipid membran (lipid mobilitas molekul , kekuatan interaksi protein-lipid dan lipid-lipid). Telah ditemukan bahwa sebagai akibat dari akumulasi lipid redistribusi produk peroksidasi terjadi pada membran: jumlah penurunan cairan di liptsdov biosloe mengurangi jumlah protein membran lipid bergerak dan lipid meningkatkan jumlah memerintahkan di biosloe (cluster). B.

Ketika mempelajari sifat, komposisi dan mekanisme homeostasis sistem antioksidan menunjukkan bahwa manifestasi dari efek merusak dari radikal bebas dan senyawa peroxyl menghalangi kompleks multikomponen sistem antioksidan (AOS), yang menyediakan mengikat dan modifikasi dari radikal mencegah pembentukan atau perusakan peroksida. Ini mencakup: zat organik hidrofilik dan hidrofobik dengan sifat reduksi; Enzim yang mendukung homeostasis dari zat ini; enzim antiperoksida. Di antara antioksidan yang lipid alami (hormon steroid, vitamin E, A, K, flavonoid dan polifenol, vitamin E, ubiquinone) dan larut dalam air (tiol berat molekul rendah, asam askorbat) substansi. Zat ini adalah perangkap radikal bebas, atau menghancurkan senyawa peroksida.

Salah satu bagian dari antioksidan jaringan adalah hidrofilik, yang lainnya bersifat hidrofobik, yang memungkinkan untuk secara bersamaan melindungi dari agen pengoksidasi dari molekul penting secara fungsional baik dalam fase berair maupun lipid.

Jumlah total bioantiokisliteley menciptakan dalam jaringan suatu "buffer sistem antioksidan" memiliki kapasitas tertentu dan rasio prooksidan dan sistem antioksidan menentukan apa yang disebut "status antioksidan" dari tubuh. Ada banyak alasan untuk percaya bahwa di antara antioksidan jaringan tempat khusus ditempati oleh tiol. Konfirmasi fakta-fakta berikut ini: reaktivitas tinggi kelompok sulfhidril, dimana beberapa tiol teroksidasi pada ketergantungan tingkat yang sangat tinggi dari tingkat modifikasi oksidatif SH-kelompok untuk lingkungan mereka yang radikal dalam molekul. Keadaan ini memungkinkan untuk memilih dari berbagai kelompok tertentu thiol senyawa zat mudah teroksidasi, antioksidan melakukan fungsi tertentu: reversibilitas oksidasi kelompok sulfhidril di disulfida, yang memungkinkan pada prinsipnya pemeliharaan energetik dari homeostasis antioksidan tiol dalam sel tanpa mengaktifkan biosintesis mereka; Kemampuan tiol untuk menunjukkan efek anti-radikal dan anti-peroksida. Tiol hidrofilik karena kandungan tinggi dalam sel fase berair dan kemampuan untuk melindungi terhadap kerusakan oksidatif molekul biologis yang penting, enzim, asam nukleat, hemoglobin, dan lain-lain. Namun, keberadaan senyawa tiol kelompok nonpolar memungkinkan manifestasi dari aktivitas antioksidan mereka di fase sel lipid. Dengan demikian, bersama dengan zat sifat lipid, senyawa tiol mengambil bagian yang luas dalam melindungi struktur seluler dari efek faktor pengoksidasi.

Oksidasi dalam jaringan tubuh juga dipengaruhi oleh asam askorbat. Ini, seperti tiol, adalah bagian dari AOC, berpartisipasi dalam pengikatan radikal bebas dan penghancuran peroksida. Asam askorbat, molekul yang mengandung kedua bagian polar dan non-polar, menunjukkan interaksi fungsional yang erat dengan SH-glutathione dan antioksidan lipid, meningkatkan efek yang terakhir dan mencegah LPO. Ternyata, antioksidan tiol berperan dominan dalam melindungi komponen struktural dasar membran biologis, seperti fosfolipid atau terbenam dalam lapisan lipid protein.

Pada gilirannya, senyawa antioksidan yang larut dalam air - senyawa tiol dan asam askorbat - menunjukkan tindakan protektifnya terutama di lingkungan perairan - sitoplasma sel atau plasma darah. Perlu diingat bahwa sistem darah adalah lingkungan internal yang memainkan peran menentukan dalam reaksi pertahanan spesifik dan spesifik, yang mempengaruhi resistansi dan reaktifitasnya.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Radikal bebas dalam patologi

Sampai saat ini, literatur membahas masalah hubungan sebab-akibat dalam perubahan intensitas lipoperoksidasi dalam dinamika perkembangan penyakit. Menurut pendapat beberapa penulis, ini adalah gangguan dari stasioneritas proses ini yang merupakan penyebab utama penyakit ini, sementara yang lain percaya bahwa perubahan intensitas peroksidasi lipid adalah konsekuensi dari proses patologis yang diprakarsai oleh mekanisme yang sama sekali berbeda.

Studi yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa perubahan intensitas oksidasi radikal bebas menyertai penyakit berbagai genesis, yang menegaskan tesis sifat biologis umum kerusakan radikal bebas pada sel. Akumulasi cukup bukti keterlibatan patogenetik kerusakan radikal bebas pada molekul, sel, organ dan tubuh sebagai keseluruhan dan keberhasilan pengobatan dengan sediaan farmakologisnya yang memiliki sifat antioksidan.