Hyperandrogenisme sebagai penyebab keguguran

Di antara kelainan hormonal yang menyebabkan keguguran, tempat yang sangat besar ditempati oleh hiperandrogenisme - suatu kondisi patologis yang disebabkan oleh perubahan sekresi dan metabolisme androgen. Menurut sejumlah penelitian, 46-77% ketidakteraturan menstruasi, 60-74% infertilitas endokrin dan 21-32% keguguran sampai batas tertentu karena hiperandrogenisme. Salah satu konsekuensi parah hiperandrogenisme adalah infertilitas endokrin. Untuk keguguran ditandai dengan terhapusnya bentuk hiperrogenrogenik "nonclassical", "late onset", yang merupakan kesulitan terbesar dalam mengidentifikasi sumber kadar androgen yang berlebihan, menilai patogenesis, diagnosis dan taktik manajemen.

Hiperandrogenisme asal adrenal - bentuknya yang "terhapus", menurut data kami, merupakan faktor utama keguguran pada 30% wanita dengan hiperandrogenisme. Korteks adrenal terdiri dari tiga zona; zona glomerulus, yang menghasilkan aldosteron; sebuah zona kortikal yang memproduksi kortisol; zona retikuler yang menghasilkan lebih banyak androgen dan, pada tingkat yang lebih rendah, kortisol. Dalam proses metabolisme, kerusakan sistem enzim menyebabkan sejumlah gangguan pada jalur biosintesis hormon, yang berujung pada akumulasi prekursor di atas lokasi defek sistem enzim. Ditransmisikan oleh pewarisan sebagai sifat berulang autosom, kerusakan tersebut mempengaruhi berbagai enzim dan menyebabkan kekurangan mereka dalam tingkat keparahan yang bervariasi, yang menyebabkan tingkat keparahan manifestasi klinis yang berbeda.

Androgenes utama yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal adalah DEA, DEA-C dan androstenedion. Mereka lemah androgen, tapi di jaringan tubuh, terutama yang berlemak, mereka diubah menjadi androgen yang lebih aktif - testosteron dan dihidrotestosteron, dll.

Jika peran ACTH terbukti secara jelas untuk sintesis kortisol dan mineralokortikoid, maka untuk sintesis androgen, masih ada beberapa faktor stimulasi selain ACTH.

Pengenalan deksametason, yang benar-benar menekan produksi kortisol, tidak dapat mengurangi tingkat androgen di bawah 20%, namun demikian sekresi androgen ditekan oleh deksametason lebih cepat daripada kortisol, dan dipulihkan dengan lebih cepat, terlepas dari kenyataan bahwa tidak ada pengurangan total pada tingkat mereka. Ditemukan bahwa prolaktin terlibat dalam sintesis androgen, tapi tidak kortisol dan androstenedion.

Faktor pertumbuhan seperti insulin, tampaknya, merangsang tingkat mereka dalam plasma. Hormon steroid beredar dalam plasma dalam kondisi terkait protein - globulin pengikat kortikosteroid (CBG atau transcortin), globulin pengikat testosteron (TeBg), dan albumin. Dalam bentuk bebas, hormon dalam jumlah kecil.

Bentuk sindrom adrenogenital yang tidak teratur dan terhapus mulai muncul di masa dewasa dan menyerupai sindrom ovarium polikistik, namun keadaan ini perlu dibedakan, karena taktik manajemennya berbeda.

Androgen diekskresikan dalam urin dalam bentuk metabolit, bersatu dalam kelompok 17-ketosteroid. Dengan tingkat metabolit ini, seseorang dapat menilai tingkat hiperandrogenisme, tapi bukan tentang sumbernya.

Sumber adrenal androgen ditunjukkan oleh tingkat tinggi 17a-hidroksiprogesteron dan dehidroepiandrosteron-sulfat dalam darah. Dalam diagnosis gangguan ini, terjadi dalam bentuk terhapus, ada kebutuhan untuk tes fungsional. Jika tingkat 17a-hidroksiprogesteron di atas 500 ng / dl - tidak ada pengujian lebih lanjut yang dilakukan, diagnosisnya jelas.

Pada tingkat 17 dari SNP lebih dari 200 ng / dl, namun di bawah 500 ng / dl, sampel dengan ACTH (0,25 ml ACTH (depot synactene) IV, dalam satu jam kontrol) dilakukan. Jika tingkat 17a-hidroksiprogesteron meningkat lebih dari 1000 ng / dl, dan menurut beberapa data sebesar 236-392%, diagnosis bentuk sindrom adrenogenital non-klasik dapat ditentukan.

Sindrom adrenogenital adalah penyakit resesif autosomal dan diwarisi melalui gen 21-hidroksilase yang terletak pada lengan pendek dari 6 kromosom di zona HLA (major histocompatibility complex). Saat ini, gen hidroksilase (21) ditentukan oleh istilah CUR21 dan homogenitasnya adalah pseudogen CUR21P.

Hubungan erat antara gen 21-hidroksilase dan sistem HLA (B14.B35) memungkinkan untuk mengidentifikasi kemungkinan pembawa gen aktif patologi ini pada keluarga berisiko.

Disarankan bahwa lokus varian allelic dari defisiensi 21-hidroksilase menentukan tingkat kekurangan yang berbeda, yang menyebabkan bentuk fenotipik berbeda (klasik, tersembunyi atau terhapus) dari penyakit ini.

Ketika menangani 11 beta-hidroksilase - enzim yang bertanggung jawab untuk konversi dari 11-deoxycortisol untuk kortisol dan kortikosteron di deoksikortikosterona - berkurangnya produksi kortisol dan peningkatan tingkat ACTH kompensasi dan meningkatkan produksi dan deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA dan androstenedion.

Penyakit ini dapat terjadi pada usia subur dengan menghapus manifestasinya dan ditandai dengan hirsutisme, ketidakteraturan haid. Dalam bentuk klasik, penyakit ini ditandai dengan onset yang sangat dini, kadang dari saat lahir (soltering form of adrenogenital syndrome), diucapkan virilisasi, hipertensi dan sering disertai miopati, retinopati. Gen 11-hidroksilase terletak pada lengan panjang kromosom 8, dan tidak ada hubungan yang ditemukan dengan sistem HLA.

Pada semua pasien, kandungan androgen dan deoksikortisol dalam plasma meningkat, terutama setelah rangsangan pada sampel dengan ACTH.

Defisiensi 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase cukup langka, namun enzim ini berperan dalam metabolisme adrenal dan ovarium dan bertanggung jawab untuk sintesis progesteron dari pregnenolone. Dalam kasus kekurangan enzim ini, produksi kortisol terganggu, dan kelebihan hormon kehamilan diubah menjadi dehydroepiandrosterone.

Pada sebagian cacat pada sistem ini pada wanita dewasa mungkin memiliki sedikit hirsutisme (DEA dan DEA-C androgen lemah), namun ada penyimpangan dalam siklus menstruasi, yang mengingatkan pada gangguan pada sindrom ovarium polikistik.

Bentuk sindrom adrenogenital ini diamati terutama pada tumor adrenal. Lebih sering tumor mempengaruhi satu kelenjar adrenal, oleh karena itu produksi kortisol dan ACTH dipertahankan dalam keadaan seimbang.

Dalam kasus hiperplasia zona reticularis dari korteks atau tumor pembentukan adrenal di dalamnya, yang mengarah ke atrofi lapisan lain dari kelenjar adrenal, sindrom adrenogenital mungkin berhubungan dengan penyakit Addison - utama insufisiensi adrenokortikal. Dengan hiperplasia zona retikular dan fascicular, sindrom adrenogenital dan sindrom Cushing berkembang.

Namun, penyakit parah seperti keguguran tidak khas.

Mekanisme aborsi dengan bentuk sindrom adrenogenital terhapus disebabkan oleh pelanggaran metabolisme hormon, adanya anovulasi dan fase kedua inferior siklus menstruasi, yang berfungsi sebagai manifestasi klinis dari bentuk adrenogenital yang sudah usang. Dengan bentuk klasik penyakit, amenore dan infertilitas diamati.

Pada pasien dengan keguguran biasa dengan hiperandrogenisme adrenal, peningkatan kadar 17-OP, 17KS dan DEA dicatat, yang mengindikasikan adanya pelanggaran steroidogenesis sebagai sindrom adrenogenital akhir dengan defisiensi 21-hidroksilase. Setelah uji deksametason, penurunan yang signifikan (masing-masing 80,9%, 92%, 75,8% dan 90%) dari 17KS, DEA, 17-OP dan kortisol ditemukan. Tidak memadai peningkatan (untuk 236-392%) kortisol, DHEA, 17-OP setelah tes dengan ACTH tidak diungkapkan pada wanita dengan tanda-tanda hiperandrogenisme dan sedikit dimodifikasi kadar basal hormon mengungkapkan bentuk tersembunyi adrenal hiperandrogenisme genesis. Pada 90,5% pasien dalam kelompok ini ada siklus menstruasi biphasik reguler, tidak dinyatakan hirsutisme (bilangan hirsute 9,4 ± 0,6), yaitu. Manifestasi klinis hiperandrogenisme dinyatakan buruk. 76,2% pasien memiliki riwayat keguguran kebiasaan, dan 23,8% memiliki infertilitas sekunder.

Hiperandrogenia asal usul ovarium - sindrom ovarium polikistik hanya ditemukan pada 12,1% orang yang menerapkan departemen keguguran sehubungan dengan penghentian kehamilan di anamnesis setelah keberhasilan pengobatan infertilitas.

Sehubungan dengan kehamilan yang rumit dalam kategori pasien ini, kami memutuskan untuk berhenti dan mengalami hiperandrogenisme ini, walaupun ciri khasnya adalah infertilitas, haid tidak teratur hingga amenore, hirsutisme. Sumber utama hiperproduksi androgen dalam kelompok pasien ini adalah ovarium. Disregulasi enzim pembentukan andto sitokrom p450c17 di ovarium dan kelenjar adrenal tampaknya merupakan mekanisme patogenetik utama perkembangan sindrom ovarium polikistik.

Alasan pembentukan sindrom ovarium polikistik tetap tidak jelas. Dipercaya bahwa penyakit ini dimulai dengan adrenarche. Selama periode adrenarche, korteks mesencephalik korteks adrenal menstimulasi (sebanding dengan apa yang terjadi di bawah tekanan), yang menyebabkan peningkatan sekresi adrenal androgenik dan, sebagai konsekuensinya, peningkatan pembentukan estrogen di pinggiran (jaringan lemak, kulit). Kadar estrogen yang meningkat mengganggu rasio LH / FSH, yang merangsang ovarium untuk memproduksi androgen. Dasar androgenik sindrom ini bergeser dari kelenjar adrenal ke ovarium. Pelanggaran sekresi androgen oleh korteks adrenal diamati pada 50% pasien dengan sindrom ovarium polikistik, dan bentuk gabungan hiperandrogenisme ini paling sering diamati di klinik kami saat memeriksa wanita dengan keguguran dan hiperandrogenia.

Ada data tentang pewarisan sindrom ovarium polikistik, sebagai patologi yang terkait dengan kromosom X.

Sindrom ini tidak terkait dengan kelainan pada sistem ovarium hipotalamus-hipofisis. Sebagai hasil aromatisasi di jaringan perifer produksi androgen yang berlebihan, tingkat estrogens, terutama estrone, meningkat, rasio EVE, terganggu. Dengan mekanisme umpan balik, tingkat FSH dihambat dan, oleh karena itu, tingkat LH meningkat, yang menyebabkan stimulasi androgen tambahan. Dengan adanya androgen tingkat tinggi, atresia awal folikel dimulai. Atresia folikel menyebabkan penurunan FSH dan peningkatan LH. Dalam kasus ini, terjadi peningkatan sekresi GnRH impuls, yang disebabkan oleh penurunan produksi progesteron dan disosiasi efek penghambatan opioid-dopaminergik. Tingkat estrogen yang tinggi, yang tidak mengalami perubahan siklik, menyebabkan keadaan anovulasi kronis yang menopang dirinya sendiri.

Sekitar setengah dari pasien hiperandrogenia asal ovarium memiliki obesitas. Pasien ini sering mengalami hiperinsulinemia dan resistensi insulin, tapi ini lebih mungkin terjadi karena obesitas, bukan hiperandrogenisme. Insulin mengubah steroidogenesis terlepas dari sekresi gonadotropin dalam sindrom ovarium polikistik. Insulin dan insulin-like growth factor I hadir di sel stroma ovarium, dan defek spesifik (penurunan autofosforilasi) dalam pengikatan reseptor insulin diamati pada 50% pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Dalam hal ini, pasien dengan sindrom ovarium polikistik sering mengalami diabetes, dan selama kehamilan diperlukan kontrol toleransi glukosa. Normalisasi metabolisme karbohidrat dapat terjadi dengan penurunan berat badan, sedangkan kadar androgen menurun.

Diagnosis sindrom ovarium polikistik didasarkan pada pemeriksaan klinis, pemeriksaan hormonal dan data ultrasound yang dipublikasikan. Menurut penelitian, pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik, manifestasi androgenisasi lebih terasa: jumlah hirsute adalah 15,2 ± 0,6; Indeks massa tubuh meningkat (26,3 ± 0,8). Semua pasien mengalami oligomenore, anovulasi, penurunan fungsi generatif yang signifikan (dalam sejarah infertilitas primer, dan setelah kehamilan terganggu pada 64,7% - infertilitas sekunder).

Pemeriksaan hormonal terungkap pada semua pasien dengan konsentrasi LH yang tinggi, T, terjadi peningkatan kadar FSH. Dengan ultrasound, peningkatan 78,6% pada ovarium dengan pola karakteristik dicatat - peningkatan volume ovarium, hiperplasia stroma, lebih dari 10 folikel atheretik, 5 sampai 10 mm, terletak di sepanjang pinggiran di bawah kapsul yang menebal.

Bentuk campuran hiperandrogenisme - kelompok pasien ini paling heterogen dalam hal hormon (dan juga parameter klinis). Di antara kontingen wanita dengan hiperandrogenisme, kelompok ini paling banyak dan mencapai 57,9%. Karakteristik untuk kelompok ini adalah peningkatan yang signifikan pada tingkat DEA (p <0,001) dan hiperprolaktinemia ringan (p <0,001). Dibandingkan dengan parameter hormonal, pada wanita dengan hiperandrogenisme adrenal pada pasien dengan bentuk campuran, tidak ada peningkatan signifikan pada tingkat 17-OP dan ekskresi 17C meningkat hanya 51,3% pada wanita. Fitur khas dalam kandungan hormon dari pasien dengan hiperandrogenisme ovarium adalah peningkatan LH yang moderat dengan nilai FSH normal, pada 1/3 pasien kandungan FSH berkurang.

Gambaran klinis pada pasien dengan bentuk campuran hiperandrogenia mencakup gejala karakteristik pasien hipernanda adrenal dan ovarium. Pada 49,9% wanita, siklus haid rusak (oligomenore, amenore), anovulasi dan infertilitas dicatat. Menurut USG, 46,1% pasien dalam kelompok ini memiliki ovarium dan 69,2% memiliki karakteristik perubahan kistik kecil dari sindrom ovarium polikistik.

Angka janin (18,3 ± 1,0) dan BMI (26,5 ± 0,7) pada pasien dengan tingkat peningkatan 17C secara signifikan lebih tinggi daripada wanita pada kelompok ini dengan tingkat normal 17C. Sebagian besar pasien (96%) mengalami perubahan EEG, 60,6% mengalami perubahan dalam craniogram. Pada setiap pasien kedua, situasi stres, luka-luka, dan indeks infeksi yang tinggi dicatat dalam kehidupan.

Penggunaan sampel dengan dexamvtazone dan chorionic gonadotropinmengungkapkan sumber campuran kandungan androgen yang berlebihan: kecenderungan untuk meningkat di tingkat 17KS, peningkatan yang signifikan dalam kandungan testosteron dan 17-hidroksiprogesteron setelah stimulasi CG pada latar belakang deksametason.

Data penelitian genetik medis yang dilakukan pada wanita dengan hiperandrogenisme menunjukkan bahwa 14,3% wanita dengan adrenal dan bentuk campuran hiperandrogenia memiliki bentuk keluarga dari gangguan reproduksi dan hirsutisme. Pada famili pasien dengan bentuk hiperandrogenia ini, jika dibandingkan dengan data populasi, terjadi peningkatan infertilitas 4 kali, keguguran - 10 kali, pelanggaran siklus menstruasi - 11 kali dan hirsutisme - 14 kali. Pada pasien dengan bentuk hiperandrogenisme ovarium, sifat genetik penyakit ini kurang terasa. Namun, pada 50% pasien, silsilah dibebani hirsutisme, ketidakteraturan menstruasi, keguguran spontan dan malformasi bawaan.

Kompleks studi Clinico-hormonal pada pasien dengan berbagai bentuk hiperandrogenisme penderitaan keguguran, menunjukkan bahwa bentuk-bentuk, Po-dasarnya merupakan manifestasi dari polimorfisme patologi tunggal klinis yang tergantung pada panjang dan kedalaman dari proses patologis, dan memiliki pada intinya penyebab yang mendasari tunggal - pelanggaran hipotalamus-hipofisis-hubungan adrenal-ovarium pada berbagai tahap perkembangan tubuh wanita. Peran penting dalam asal mula kelainan ini adalah faktor lingkungan (berbagai penyakit, infeksi, trauma, stres psiko-emosional, dll.), Yang merupakan pemicu dalam pelaksanaan proses patologis pada pasien dengan latar belakang genetik yang ditimbang. Menurut data yang diperoleh, pasien dengan hiperandrogenisme adrenal dapat disebut tahap awal penyakit. Hal ini dibuktikan dengan ciri status klinis dan hormonal dengan gejala androgenisasi yang sedikit menonjol, tingginya insiden pasien yang direhabilitasi. Dengan pendalaman pelanggaran dalam sistem sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal dalam proses patologis yang terlibat ovarium dengan kenaikan gangguan struktural dan fungsional mereka, yang mengarah pada pembentukan bentuk campuran lebih berat dari patologi, mewakili kesulitan yang signifikan dalam diagnosis dan pengobatan, dan kesulitan yang sangat besar dalam pengelolaan kehamilan dalam kontingen pasien ini.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]