SOX2 — “saklar plastisitas” pada kanker prostat: bagaimana salah satu faktor membantu tumor mengubah penampilannya dan menghindari terapi

Sebuah tinjauan mendalam tentang peran faktor transkripsi famili SOX dalam kanker prostat, dengan fokus khusus pada SOX2, telah dipublikasikan dalam jurnal Genes & Diseases. Para penulis mengumpulkan dan mensistematisasikan bukti bahwa SOX2 bukan sekadar penanda keadaan sel punca, tetapi juga merupakan penggerak aktif pertumbuhan, invasi, metastasis, dan resistensi obat yang berkaitan dengan tingkat keganasan yang lebih tinggi dan prognosis yang buruk. Perhatian khusus diberikan pada plastisitas linier: di bawah tekanan terapi hormonal, tumor dapat "meluncur" dari adenokarsinoma ke fenotipe neuroendokrin (NEPC)—di sinilah SOX2 sering kali berada di pusat peristiwa.

Latar Belakang Penelitian

Kanker prostat tetap menjadi salah satu penyebab utama kematian akibat kanker pada pria, dan masalah klinis utama pada stadium lanjut adalah resistensi obat setelah penekanan sinyal androgen (ADT/ARTT) dan transisi ke bentuk yang resisten terhadap kastrasi. Semakin banyak data menunjukkan bahwa "kelangsungan hidup" tumor dipastikan tidak hanya oleh mutasi baru, tetapi juga oleh plastisitas linear: sel mengubah identitasnya dari fenotipe adenokarsinoma luminal menjadi neuroendokrin yang tidak bergantung androgen (NEPC), di mana pendekatan hormonal standar hampir tidak efektif. Transformasi ini dipicu oleh program transkripsi dan epigenetik di bawah tekanan terapi.

Inti dari program-program ini adalah faktor transkripsi dari famili SOX, terutama SOX2. Normalnya, SOX2 mempertahankan pluripotensi dan perkembangan jaringan awal, dan pada tumor, SOX2 "dialihfungsikan" untuk tugas-tugas kelangsungan hidup: SOX2 meningkatkan proliferasi, menekan apoptosis, mendorong invasi dan metastasis, meningkatkan resistensi terhadap pengobatan, dan berperan dalam pengalihan garis keturunan ke jalur neuroendokrin. Pada tingkat jaringan, kadar SOX2 yang tinggi lebih umum terjadi pada varian kanker prostat yang agresif dan berkorelasi dengan prognosis yang buruk.

Secara mekanistis, SOX2 terintegrasi ke dalam nodus-nodus yang sering terganggu pada pasien dengan plastisitas "yang diinduksi terapi": hilangnya TP53/RB1, penurunan pensinyalan AR, persilangan jalur PI3K/AKT dan MAPK/ERK, serta penataan ulang dan regulasi epigenetik oleh RNA non-coding. Dalam kondisi tersebut, SOX2 memfasilitasi pelepasan sel tumor dari kendali AR dan mempertahankan program neuroendokrin, sehingga penyakit ini refrakter terhadap terapi hormonal standar.

Oleh karena itu, muncul pertanyaan terapan: dapatkah SOX2 dan faktor-faktor terkait digunakan sebagai biomarker risiko plastisitas/NEPC dan sebagai target terapi kombinasi (penghambat kaskade pemeliharaan, obat epigenetik, pendekatan oligonukleotida)? Tinjauan dalam Genes & Diseases mensistematisasikan data yang terkumpul tentang peran faktor-faktor SOX dalam kanker prostat dan menekankan SOX2 sebagai "pengalih" kunci plastisitas tumor - dengan kesimpulan langsung untuk stratifikasi pasien dan perancangan uji klinis di masa mendatang.

Ide Utama: SOX2 sebagai Arsitek 'Kualifikasi Ulang' Tumor

Tinjauan ini menyoroti bahwa peningkatan ekspresi SOX2 pada jaringan kanker prostat berkorelasi dengan perjalanan penyakit yang agresif dan hasil yang lebih buruk, dan pada tingkat seluler, faktornya:

• meningkatkan proliferasi dan kelangsungan hidup (termasuk melalui program anti-apoptosis);
• meningkatkan invasi/migrasi dan mendorong metastasis;
• membentuk resistensi terhadap terapi (dari kekurangan androgen hingga sitotoksik);
• memicu reorganisasi linier dari kanker prostat resisten kastrasi (CRPC) menjadi NEPC.
  Pada peta molekuler, hal ini berkaitan dengan jalur silang PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interaksi dengan faktor pluripotensi embrionik, dan regulasi oleh RNA non-coding.

Bagaimana tepatnya SOX2 menarik tali kendali?

Normalnya, SOX2 penting untuk perkembangan prostat dan mempertahankan status sel induk. Pada tumor, SOX2 menggunakan kembali "alat" yang sama:

• Plastisitas garis keturunan dan EMT. SOX2 terlibat dalam transisi ke fenotipe neuroendokrin, mempertahankan keadaan seperti sel induk intermediet, dan memfasilitasi transisi epitel-mesenkim. Sejumlah penelitian telah menjelaskan hubungan SOX2 dengan faktor neuronal (misalnya, ASCL1) selama konversi CRPC→NEPC.
• Sumbu sinyal pertumbuhan. Aktivasi PI3K/AKT dan MAPK/ERK membantu sel membelah dan menghindari apoptosis; Hedgehog sering kali meningkatkan rangkaian peristiwa yang sama, dengan SOX2 kemungkinan bertindak di hilir.
• Regulasi oleh RNA non-coding. MikroRNA dan RNA non-coding panjang menyempurnakan kadar SOX2 dan targetnya; mengubah medan ini merupakan teknik tumor yang umum untuk adaptasi cepat.

Apa artinya ini bagi klinik - tiga vektor praktis

1. Biomarker risiko dan lintasan penyakit. Peningkatan SOX2 dikaitkan dengan perjalanan penyakit yang lebih agresif, dan peta ekspresi dapat menunjukkan potensi konversi neuroendokrin dan resistensi obat. 2) Target terapeutik. Beberapa pendekatan tersedia secara konseptual: supresi aktivitas transkripsi SOX2, penargetan jalur pendukung (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog), dan modulasi RNA non-coding pengaturnya. 3) Regimen kombinasi. Tinjauan ini menyoroti logika kombinasi awal strategi anti-SOX2 dengan terapi yang menargetkan androgen pada subkelompok dengan risiko plastisitas tinggi. Ini merupakan subjek untuk uji klinis fase II/III.

Mengapa topik ini muncul sekarang?

"Epidemi" kanker prostat yang resistan terhadap kastrasi dan neuroendokrin terus berlanjut, di mana rejimen hormonal standar dengan cepat kehilangan efektivitasnya. Dengan latar belakang ini, baik tinjauan akademis maupun materi pers menekankan peran SOX2 sebagai "saklar" sentral yang membantu tumor bertahan dari tekanan terapeutik, mengubah identitasnya, dan terus tumbuh. Untuk mengembangkan intervensi yang terarah, penting untuk tidak hanya "mematikan" satu protein, tetapi juga mengganggu jaringan interaksi dan sumber plastisitasnya.

Apa lagi yang perlu diuji (peta jalan penelitian)

• Validasi prospektif SOX2 sebagai penanda prognostik (termasuk risiko NEPC) dalam kohort multisenter.
• Uji fungsional kombinasi (penghambat PI3K/AKT, penghambat MAPK/ERK, modulator BET, oligonukleotida terhadap RNA pengatur, PROTAC/degrader) dalam model di mana plastisitas diinduksi oleh tekanan terapeutik yang relevan secara klinis.
• Panel diagnostik: penilaian gabungan SOX2 dengan pensinyalan AR, ASCL1, tanda epigenetik, dan miRNA untuk seleksi pasien dalam studi.
  Langkah-langkah ini akan membantu mengubah target konseptual menjadi alat praktis untuk stratifikasi dan pengobatan.

Penafian Penting

Ini adalah tinjauan yang menggabungkan dan menginterpretasikan data yang berbeda (model sel, eksperimen hewan, studi penanda jaringan, klinik retrospektif). Kausalitas dan skala efek dalam praktik nyata memerlukan uji coba acak dan diagnostik plastisitas standar. Namun demikian, konsensus dari berbagai sumber—mulai dari abstrak PubMed hingga tinjauan independen tentang SOX2—konvergen: SOX2 merupakan salah satu regulator utama perjalanan agresif kanker prostat dan target yang layak untuk onkologi tertarget.

Sumber asli: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Peran faktor transkripsi SOX pada kanker prostat: Fokus pada SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.