'Pelepasan Estrogen': Bagaimana Diet Tinggi Kalori Meningkatkan Risiko Diabetes Remaja pada Anak Perempuan dari Ibu dengan Diabetes Gestasional

Data terbaru dari Nutrients menunjukkan bahwa pada tikus, diabetes gestasional (GDM) membuka jalan bagi gangguan metabolisme glukosa pada anak perempuan selama masa pubertas – dan pola makan berkalori tinggi pada masa remaja memperburuk masalah tersebut. Kuncinya adalah keturunannya memiliki kadar estradiol yang lebih rendah dan gangguan pada hubungan yang rumit antara sinyal estrogen dan insulin di hati. Penelitian ini menyoroti kerentanan perempuan terhadap diabetes tipe 2 yang muncul pada usia muda dan mekanisme biologis yang sebagian menjelaskan predisposisi ini.

Latar Belakang Penelitian

Diabetes tipe 2 onset remaja (YOT2D) meningkat di seluruh dunia dan sering kali muncul selama masa pubertas, dengan gangguan metabolisme yang khususnya umum terjadi pada anak perempuan. Ini merupakan tren yang mengkhawatirkan: onset dini dikaitkan dengan penurunan fungsi sel β yang lebih cepat dan komorbiditas yang tinggi pada awal masa dewasa. Dalam konteks epidemi diabetes global, isu faktor kerentanan dini pada remaja menjadi pusat strategi pencegahan dan klinis.

Salah satu faktor tersebut adalah diabetes gestasional ibu (GDM): penyakit ini tidak hanya mempersulit kehamilan, tetapi juga "memprogram" risiko metabolik pada keturunan melalui mekanisme plasenta dan hormonal. Dalam populasi, GDM didiagnosis pada sebagian besar kehamilan, dan perempuan yang pernah mengalaminya memiliki risiko yang jauh lebih tinggi untuk mengembangkan diabetes tipe 2 di kemudian hari, yang menyoroti sifat lintas generasi dari masalah ini. Model tikus menunjukkan bahwa GDM mengubah perkembangan organ dan sumbu endokrin pada keturunannya, tetapi "target" spesifik dan rentang kerentanan terbesar belum sepenuhnya ditentukan.

Peran estrogen yang perlu diperhatikan secara khusus: estrogen biasanya meningkatkan sensitivitas insulin dan menjaga homeostasis glukosa, dan pubertas pada anak perempuan merupakan periode penyempurnaan aksis ini. Gangguan pada pensinyalan estrogen (misalnya, melalui reseptor ERα) berpotensi menyebabkan gangguan pensinyalan insulin hepatik dan resistensi insulin, sehingga kadar hormon menjadi mediator utama antara paparan dini dan hasil metabolik remaja.

Dengan latar belakang ini, dua pertanyaan masih terbuka: apakah diet tinggi kalori "kebarat-baratan" selama masa pubertas memperburuk efek GDM maternal pada anak perempuan, dan apakah efek yang diduga berkaitan dengan gangguan regulasi estrogen pada pensinyalan insulin hepatik. Penelitian dalam jurnal Nutrients membahas kesenjangan ini dengan menggabungkan model tikus GDM dengan manipulasi diet selama masa remaja dan penilaian nodus ERα-IRS-1-Akt untuk mengklarifikasi mekanisme kerentanan perempuan terhadap YOT2D.

Temuan utama

• 85% tikus hamil yang diberi diet "barat-barat" (WD) mengembangkan model GDM; anak perempuan mereka lebih mungkin mengembangkan intoleransi glukosa, resistensi insulin, dan bahkan diabetes saat pubertas.
• Pada ovarium keturunan, ekspresi CYP19A1 (aromatase) menurun, luas folikel sekunder menurun, dan jumlah folikel atretik meningkat - hal ini menyebabkan penurunan estradiol serum.
• Di hati, jalur ERα → IRS-1 → Akt melemah; WD sendiri pada keturunannya meningkatkan semua pergeseran ini.
• Dalam kultur sel, estradiol "meningkatkan" ERα/IRS-1/Akt, dan penghambat ER (BHPI) menekan efeknya - konfirmasi langsung peran pensinyalan estrogen.

Para peneliti menekankan bahwa diabetes tipe 2 juvenil (YOT2D) sedang berkembang di seluruh dunia dan lebih umum terjadi pada anak perempuan, sementara estrogen biasanya meningkatkan sensitivitas insulin. Kegagalan kadar estradiol dan fungsi reseptor ERα di hati dapat menjadi jembatan antara GDM pada ibu dan gangguan metabolisme pada anak perempuan.

Bagaimana cara pengujiannya (desain)

• Betina C57BL/6 diberi pakan WD (≈41% energi dari lemak, 42,5% dari karbohidrat) sebelum kawin dan hingga melahirkan; kontrol diberikan pakan standar. Pada hari ke-16,5 kebuntingan, OGTT dilakukan untuk memverifikasi GDM.
• Anak tikus yang disapih diberi makanan normal atau WD dari usia 3 hingga 8 minggu (periode pematangan seksual pada tikus).
• Yang dilakukan adalah: tes OGTT/insulin, ELISA estradiol, histologi ovarium (folikel, atresia), qPCR/Western blot ERα dan simpul jalur insulin di hati; in vitro - pengobatan sel LO2 dengan estradiol dan BHPI.

Gambaran mekanistiknya adalah sebagai berikut: GDM maternal mengganggu pematangan ovarium pada anak perempuan, sehingga mengurangi produksi estradiol; dengan latar belakang defisiensi sinyal ERα, stabilitas IRS-1 dan aktivitas Akt menurun, yang memperburuk respons hati terhadap insulin. Pola makan berkalori tinggi pada masa remaja "menekan" sistem, mengubah kerentanan laten menjadi gangguan intoleransi glukosa yang nyata.

Mengapa hal ini penting bagi orang-orang?

• Diabetes tipe 2 pada remaja lebih parah dibandingkan diabetes “dewasa”: fungsi sel β hilang lebih cepat dan pengobatan kombinasi lebih sering dibutuhkan.
• Anak perempuan dari wanita dengan GDM merupakan kelompok risiko, dan kualitas gizi selama masa pubertas dapat memiliki efek metabolik yang sangat besar pada mereka.
• Sasaran pencegahan tidak hanya pengendalian berat badan dan gula pada wanita hamil, tetapi juga mendukung pola makan sehat pada remaja perempuan dari keluarga dengan riwayat GDM.

Namun, para penulis menekankan bahwa ini adalah studi hewan, dan penerapan temuan secara langsung ke rekomendasi klinis memerlukan kehati-hatian dan konfirmasi dalam observasi kohort dan uji coba intervensi pada manusia. Keterbatasan meliputi spesies/galur hewan, komposisi spesifik pakan, dan fokus pada hati dan ovarium (tanpa analisis rinci jaringan lain).

Apa Selanjutnya (Ide Penelitian)

• Pengamatan prospektif terhadap anak perempuan dari wanita dengan GDM, dengan mempertimbangkan nutrisi selama masa pubertas dan profil hormonal.
• Cari intervensi yang mendukung pensinyalan ERα (diet, olahraga, modulator farmakologis) dan mengurangi risiko resistensi insulin.
• Menandai "jendela kerentanan" - saat tepatnya pada masa remaja pola makan memiliki efek maksimal pada sumbu estrogen-insulin.

Sumber: Jia X. dkk. Diet Tinggi Kalori Memperburuk Hubungan Antara Diabetes Gestasional dan Diabetes yang Muncul di Usia Muda pada Keturunan Perempuan Melalui Gangguan Sinyal Estrogen. Nutrisi. Diterima 16 Juni 2025, diterbitkan 26 Juni 2025. https://doi.org/10.3390/nu17132128