Gangguan sistem hemostasis dan kegagalan kehamilan

Keadaan sistem hemostasis menentukan jalannya dan hasil kehamilan bagi ibu dan janin. Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada sejumlah besar publikasi yang menunjukkan peran utama komplikasi trombofilik dalam keguguran berulang, kematian janin intrauterin, solusio plasenta, perkembangan eklampsia, dan retardasi pertumbuhan intrauterin.

Mekanisme dasar hemostasis

Sistem hemostasis atau sistem pengaturan keadaan agregat darah (PACK) merupakan sistem biologis yang mengatur keadaan agregasi darah dan mempertahankan potensi hemostatik yang diperlukan tubuh. Sistem PACK bersifat mosaik, yaitu potensi hemostatik di berbagai bagian aliran darah tidak sama. Kondisi ini normal untuk sistem yang berfungsi. Sistem pengaturan keadaan agregat darah meliputi:

• organ sentral sistem ini adalah sumsum tulang, hati, limpa;
• formasi perifer - sel mast, endometrium dan lapisan lain dinding pembuluh darah, sel darah;
• sistem pengaturan lokal - sistem saraf otonom, struktur subkortikal.

Sistem hemostasis diatur oleh mekanisme neurohumoral yang kompleks. Mekanisme ini menciptakan kondisi di mana proses koagulasi yang dimulai secara lokal, yang diperlukan untuk menghentikan pendarahan, tidak berubah menjadi proses koagulasi intravaskular umum selama sistem berfungsi normal.

Ada empat mata rantai utama dalam sistem hemostasis:

1. Hubungan vaskular-trombosit;
2. Prokoagulan;
3. Hubungan fibrinolitik;
4. Suatu rantai penghambat pembekuan darah.

Hubungan vaskular-trombosit

Hubungan pembuluh darah-trombosit pada sistem hemostasis sering disebut sebagai hemostasis primer. Endotelium pembuluh darah berperan penting dalam menjaga keadaan agregat darah yang bersirkulasi. Hal ini disebabkan oleh fitur-fitur berikut:

1. kemampuan untuk membentuk dan melepaskan ke dalam darah penghambat kuat agregasi trombosit - prostasiklin (metabolit asam arakidonat);
2. produksi aktivator fibrinolisis jaringan;
3. ketidakmampuan untuk mengaktifkan sistem pembekuan darah;
4. penciptaan potensial antikoagulan pada antarmuka darah/jaringan dengan memperbaiki kompleks heparin-antitrombin III ke endotelium;
5. kemampuan untuk menghilangkan faktor koagulasi yang diaktifkan dari aliran darah.

Peranan trombosit dalam hemostasis ditentukan oleh kemampuannya melekat pada lokasi kerusakan endotel, proses agregasi dan pembentukan sumbat trombosit primer, serta kemampuannya mempertahankan spasme vaskular dengan cara mengeluarkan zat-zat vasoaktif, yaitu adrenalin, noradrenalin, serotonin, ADP, dan lain-lain, serta kemampuan membentuk, mengakumulasi, dan mengeluarkan zat-zat yang merangsang adhesi dan agregasi.

Dengan demikian, banyak penelitian telah mengarah pada kesimpulan bahwa hemostasis primer dilakukan terutama oleh trombosit, dan bukan oleh pembekuan darah. Peran utama dalam pelaksanaan hemostasis primer adalah fungsi agregasi-adhesi trombosit.

Adhesi adalah proses melekatnya trombosit pada bagian dinding pembuluh darah yang rusak, pada serat kolagen dinding pembuluh darah, pada mikrofibrin dan elastin. Kofaktor plasma terpenting dari proses ini adalah ion kalsium dan protein yang disintesis di endotelium - faktor von Willebrand dan glikoprotein membran trombosit. Tujuan fisiologis dari adhesi adalah untuk menutup defek pada dinding pembuluh darah. Agregasi trombosit terjadi bersamaan dengan adhesi. Dalam hal ini, trombosit tidak hanya saling menempel, tetapi juga melekat pada trombosit yang melekat, sehingga terbentuk sumbat hemostatik. Granula yang mengandung zat yang meningkatkan proses agregasi dan membentuk gelombang kedua secara aktif disekresikan dari trombosit selama proses adhesi dan agregasi. Reaksi pelepasan faktor trombosit - ADP, adrenalin, noradrenalin, serotonin, faktor antiheparin, beta-tromboglobulin, dll. Kemudian, granula yang mengandung enzim lisosom disekresikan (reaksi pelepasan II). Pelepasan adrenalin, noradrenalin, dan serotonin tidak hanya meningkatkan agregasi, tetapi juga mendorong spasme sekunder pembuluh darah, yang disertai dengan fiksasi sumbat trombosit yang andal di lokasi kerusakan pembuluh darah. Sebagai hasil interaksi faktor trombosit dan plasma di zona hemostasis, trombin terbentuk, yang tidak hanya meningkatkan agregasi trombosit, tetapi juga merangsang pembekuan darah, fibrin yang terbentuk dalam kasus ini membentuk trombus, yang menjadi padat dan kedap terhadap plasma dan serum, retraksinya terjadi.

Mekanisme agregasi trombosit menjadi sangat jelas setelah ditemukannya prostaglandin dalam trombosit dan dinding pembuluh darah. Berbagai agen agregasi mengaktifkan fosfolipase A1, yang menyebabkan pembelahan asam arakidonat, zat agregasi yang kuat, dari fosfolipid. Di bawah pengaruh prostaglandin sintetase, endoperoksida siklik prostaglandin terbentuk, yang merangsang kontraksi fibril dalam trombosit dan memberikan efek agregasi yang kuat. Di bawah pengaruh tromboksan sintetase, tromboksan A1 disintesis dalam trombosit. Yang terakhir mempromosikan pengangkutan Ca ²⁺ dalam trombosit, yang mengarah pada pembentukan ADP, stimulator endogen utama agregasi. Tingkat cAMP, pembawa biologis universal, diatur oleh adenilat siklase, yang mengkatalisis reaksi ATP-cAMP.

Proses serupa terjadi di endotelium vaskular - di bawah pengaruh prostaglandin sintetase, prostaglandin endoperoksida terbentuk dari asam arakidonat. Kemudian, di bawah pengaruh prostasiklin sintetase, prostasiklin (prostaglandin L) terbentuk, yang memiliki efek disagregasi yang kuat dan mengaktifkan adenilat siklase.

Dengan demikian, apa yang disebut keseimbangan tromboksan-prostasiklin terbentuk - salah satu pengatur utama keadaan tonus dinding pembuluh darah dan agregasi trombosit.

Hubungan prokoagulan dengan hemostasis

Senyawa yang terkandung dalam plasma (prokoagulan) berperan dalam proses pembekuan darah. Ini adalah proses enzimatik multi-tahap yang kompleks yang dapat dibagi menjadi 3 tahap.

• Tahap I merupakan serangkaian reaksi yang mengarah pada pembentukan kompleks aktif protrombin atau protrombinase. Kompleks ini meliputi faktor X, faktor ketiga trombosit (fosfolipid), faktor V, dan ion Ca ²⁺. Ini merupakan fase yang paling kompleks dan terpanjang.
• Tahap II - di bawah pengaruh protrombinase, protrombin diubah menjadi trombin.
• Tahap III - di bawah pengaruh trombin, fibrinogen diubah menjadi fibrin.

Momen kunci dalam pembentukan protrombinase adalah aktivasi faktor X pembekuan darah, yang dapat dilakukan melalui dua mekanisme utama untuk memulai proses pembekuan - eksternal dan internal.

Pada mekanisme ekstrinsik, koagulasi dirangsang oleh masuknya tromboplasmin jaringan (III atau kompleks fosfolipid-apoprotein III) ke dalam plasma. Mekanisme ini ditentukan oleh uji waktu protrombin (PT).

Pada mekanisme internal, koagulasi terjadi tanpa partisipasi tromboplastin jaringan. Faktor pemicu jalur koagulasi ini adalah aktivasi faktor X. Aktivasi faktor X dapat terjadi karena kontak dengan kolagen saat dinding pembuluh darah rusak atau dengan cara enzimatik di bawah pengaruh kallikrein, plasmin atau protease lainnya.

Pada jalur koagulasi ekstrinsik dan intrinsik, interaksi dan aktivasi faktor terjadi pada membran fosfolipid, tempat faktor koagulasi protein difiksasi dengan bantuan ion Ca.

Tata nama faktor pembekuan plasma:

• saya - fibrinogen;
• II - protrombin;
• III - tromboplastin jaringan;
• IV - kalsium;
• V - faktor percepatan;
• VI - aktivator faktor V;
• VII - prokonvertin;
• VIII - globulin antihemofilik A;
• IX - faktor antihemofilik B (faktor Natal);
• X - protrombinase;
• XI - prekursor tromboplastin plasma;
• XII - Faktor Hageman;
• XIII - fibrinase.

Mekanisme eksternal dan internal aktivasi sistem pembekuan darah tidak terisolasi satu sama lain. Dimasukkannya "jembatan" di antara keduanya berfungsi sebagai tanda diagnostik dalam mengenali aktivasi intravaskular sistem pembekuan darah. Saat menganalisis hasil uji pembekuan darah dasar, hal-hal berikut harus diperhatikan:

1. Dari faktor-faktor pembekuan plasma, hanya faktor VII yang terlibat dalam mekanisme pembekuan ekstrinsik, dan bila faktor ini kekurangan, hanya waktu protrombin yang memanjang.
2. Faktor XII, IX, XI, VIII dan prekallikrein hanya berpartisipasi dalam mekanisme aktivasi internal, dan oleh karena itu, dengan kekurangannya, APTT dan uji autokoagulasi terganggu, sedangkan waktu protrombin tetap normal.
3. Dalam kasus kekurangan faktor X, V, II, I, di mana kedua mekanisme koagulasi tertutup, patologi terdeteksi pada semua tes yang terdaftar.

Selain mekanisme hemokoagulasi eksternal dan internal, tubuh memiliki jalur aktivasi cadangan tambahan yang diaktifkan sesuai "permintaan". Jalur yang paling penting adalah mekanisme makrofag-monosit hemokoagulasi. Ketika diaktifkan oleh endotoksin atau antigen infeksius lainnya, sel-sel ini mulai mengeluarkan sejumlah besar tromboplastin jaringan.

Inhibitor koagulasi endogen

Untuk menjaga darah tetap cair dan membatasi proses pembentukan trombus, diperlukan antikoagulan fisiologis. Saat ini diketahui bahwa antikoagulan alami merupakan kelompok besar senyawa yang bekerja pada berbagai fase proses hemostasis. Selain itu, banyak antikoagulan yang secara bersamaan memengaruhi fibrinogenesis, pembentukan sistem kallikrein-kinin, dan sistem komplemen.

Antikoagulan alami dibagi menjadi primer, yang selalu ada dalam plasma dan elemen darah yang terbentuk dan bekerja secara independen dari pembentukan atau pembubaran bekuan darah, dan sekunder, yang muncul selama pembekuan darah dan fibrinolisis, karena aksi proteolitik enzim pada substrat. Hingga 75% dari potensi antikoagulan alami disebabkan oleh antitrombin III (AT III). Antitrombin III mampu memblokir protrombinase melalui mekanisme eksternal dan internal, karena, sebagai penghambat faktor XII a, XIa, IX a, VIII a, kalikrein, A III mengikat plasmin. Aktivitas antitrombin III meningkat lebih dari 100 kali lipat ketika kompleks dengan heparin terbentuk. Heparin, tanpa dikaitkan dengan antitrombin III, tidak memiliki efek antikoagulan. Ketika kadar antitrombin III menurun, terjadi kondisi trombofilik yang parah, yang ditandai dengan trombosis berulang, emboli paru, dan infark. Bila antitrombin III menurun di bawah 30%, pasien meninggal karena tromboemboli, dan heparin tidak memiliki efek antikoagulan pada darah mereka. Kekurangan antitrombin III membentuk resistensi heparin.

Antikoagulan alami meliputi protein C, protein S, dan alfa2-makroglobulin.

Protein C merupakan proenzim yang diaktifkan oleh trombin dan faktor Xa. Aktivasi terjadi dalam kombinasi dengan fosfolipid dan kalsium. Proses ini ditingkatkan oleh trombomodulin dan protein S, yang melemahkan kemampuan trombin untuk mengaktifkan faktor VIII dan V. Dengan kekurangan protein C, kecenderungan terjadinya trombosis dicatat, yang diamati pada sindrom DIC akut, sindrom gangguan pernapasan, dll.

Selama proses pembekuan darah dan fibrinolisis, antikoagulan alami sekunder terbentuk sebagai hasil degradasi enzimatik lebih lanjut dari faktor koagulasi.

Antikoagulan patologis tidak ada dalam darah dalam kondisi normal, tetapi muncul pada berbagai gangguan imun; ini termasuk antibodi terhadap faktor pembekuan darah, paling sering terhadap faktor VIII dan V (sering terjadi setelah melahirkan dan transfusi darah besar-besaran, dan kompleks imun - antikoagulan lupus, antitrombin V).

Sistem fibrinolitik

Sistem fibrinolitik terdiri dari plasminogen dan aktivator serta inhibitornya.

Aktivator plasminogen adalah sekelompok faktor yang mengubah plasminogen menjadi plasmin. Ini termasuk zat-zat seperti urokinase dan enzim bakteri. Plasmin aktif dengan cepat diblokir oleh antiplasmin dan dihilangkan dari aliran darah. Aktivasi fibrinolisis, serta aktivasi pembekuan darah, dilakukan baik melalui jalur eksternal maupun internal.

Jalur internal aktivasi fibrinolisis disebabkan oleh faktor yang sama dengan pembekuan darah, yaitu faktor XIIa atau XIII dengan kallikrein dan kininogen. Jalur eksternal aktivasi dilakukan karena aktivator tipe jaringan yang disintesis di endotelium. Aktivator tipe jaringan terkandung dalam banyak jaringan dan cairan tubuh, sel darah. Fibrinolisis dihambat oleh antiplasmin alfa2-globulin, alfa2-makroglobulin, antitripsin, dll. Sistem plasmin beradaptasi dengan lisis fibrin dalam gumpalan (trombus) dan kompleks fibrin-monomer yang larut (SFMC). Dan hanya dengan aktivasi yang berlebihan, lisis fibrin, fibrinogen, dan protein lainnya terjadi. Plasmin aktif menyebabkan pembelahan fibrinogen/fibrin berurutan dengan pembentukan produk degradasinya (PDF), yang keberadaannya menunjukkan aktivasi fibrinolisis.

Sebagai aturan, dalam sebagian besar pengamatan klinis, aktivasi fibrinolisis bersifat sekunder dan dikaitkan dengan koagulasi intravaskular diseminata.

Dalam proses koagulasi dan fibrinolisis, antikoagulan alami sekunder muncul - PDF dan faktor koagulasi darah bekas lainnya - aktif secara biologis, yang bertindak sebagai agen antiplatelet dan antikoagulan.

Saat ini, perbedaan dibuat antara komplikasi trombofilik imun dan cacat hemostasis herediter.

Sistem hemostasis selama kehamilan

Pandangan yang berlaku adalah bahwa kondisi tertentu untuk pengembangan sindrom koagulasi intravaskular diseminata tercipta dalam tubuh wanita hamil. Hal ini dinyatakan dalam peningkatan potensi koagulan total (aktivitas total faktor koagulasi), peningkatan aktivitas fungsional trombosit dengan sedikit penurunan jumlahnya, penurunan aktivitas fibrinolitik dengan peningkatan FDP, penurunan aktivitas antitrombin III dengan sedikit penurunan kandungannya. Fitur-fitur ini bersifat kompensasi dan adaptif dan diperlukan baik untuk pembentukan normal kompleks fetoplasenta maupun untuk membatasi kehilangan darah saat melahirkan. Perubahan hemodinamik umum dalam tubuh wanita hamil memainkan peran utama dalam aktivasi sistem hemostasis. Untuk fungsi normal sistem fetoplasenta dalam kondisi potensi pembekuan darah tinggi, mekanisme kompensasi dan adaptif berperan: peningkatan jumlah vili terminal berukuran kecil dengan hiperplasia dan letak kapiler di perifer, penurunan ketebalan sawar plasenta dengan penipisan sinsitium, pembentukan membran sinsitiokapiler, nodul sinsitium.

Ciri-ciri fungsi sistem hemostasis dikaitkan dengan perubahan-perubahan tertentu dalam sistem arteri spiralis uterus. Perubahan-perubahan tersebut adalah invasi sel-sel trofoblas ke dalam dinding arteri spiralis, penggantian membran elastis internal dan media internal dengan lapisan fibrin yang tebal, terganggunya integritas endotelium, dan tereksposnya struktur-struktur kolagen subendotelial. Dalam proses ini, penyebaran ruang intervili dengan ciri-ciri morfologi dan hemodinamik yang melekat juga penting.

Karakteristik sistem hemostasis selama kehamilan yang normal secara fisiologis ditentukan oleh pembentukan sirkulasi uteroplasenta.

Kadar trombosit selama kehamilan tanpa komplikasi hampir tidak berubah, meskipun ada penelitian yang mencatat adanya penurunan kadar trombosit. Jika kadar trombosit turun di bawah 150.000/ml, diperlukan penelitian untuk mengidentifikasi penyebab trombositopenia.

Selama kehamilan, terjadi peningkatan potensi pembekuan darah, tubuh tampaknya bersiap menghadapi kemungkinan pendarahan saat melahirkan. Terjadi peningkatan semua faktor pembekuan darah, kecuali faktor XI dan XIII.

Peningkatan kadar fibrinogen dimulai pada bulan ke-3 kehamilan dan, meskipun terjadi peningkatan volume plasma yang bersirkulasi, kadar fibrinogen pada akhir kehamilan meningkat setidaknya dua kali lipat dibandingkan saat tidak hamil.

Aktivitas faktor VIII (faktor von Willebrand) juga meningkat, tidak hanya pada wanita sehat, tetapi juga pada pasien hemofilia dan penyakit von Willebrand. Perlu diperhatikan bahwa pada kasus penyakit ini yang ringan dan sedang, kadar faktor ini mungkin hampir normal. Berbeda dengan peningkatan faktor pembekuan darah secara umum, terjadi sedikit penurunan faktor XI pada akhir kehamilan dan penurunan yang lebih nyata pada faktor XIII (faktor penstabil fibrin) selama kehamilan. Peran fisiologis dari perubahan ini belum jelas.

Potensi pembekuan darah juga meningkat karena kadar antitrombin III menurun, protein C meningkat terutama pada masa pascapersalinan, dan protein S berkurang selama kehamilan dan berkurang secara signifikan setelah melahirkan.

Selama kehamilan, penurunan fibrinolisis dicatat pada akhir kehamilan dan selama persalinan. Pada periode pascapersalinan awal, aktivitas fibrinolisis kembali normal. Ada data yang bertentangan dalam literatur mengenai keberadaan FDP dalam aliran darah. Menurut hasil penelitian, sedikit peningkatan FDP dicatat pada bulan-bulan terakhir kehamilan. Menurut data penelitian, pada kehamilan tanpa komplikasi, peningkatan kandungan produk degradasi tidak terdeteksi sampai permulaan persalinan. Menurut J. Rand et al. (1991), kadar beberapa fragmen produk degradasi fibrin meningkat dari 16 minggu kehamilan dan mencapai dataran tinggi pada 36-40 minggu. Namun, peningkatan FDP yang signifikan selama kehamilan kemungkinan besar merupakan cerminan dari proses fibrinolitik karena aktivasi koagulasi intravaskular.

Perubahan sistem hemostasis pada ibu hamil dengan sindrom antifosfolipid

Parameter sistem hemostasis pada wanita hamil dengan sindrom antifosfolipid berbeda secara signifikan dengan wanita dengan kehamilan fisiologis. Sejak awal kehamilan, sebagian besar pasien mengalami perubahan pada hubungan hemostasis trombosit. Agregasi trombosit dengan stimulasi ADP 55-33% lebih tinggi daripada pada kehamilan fisiologis. Kecenderungan peningkatan agregasi tetap ada meskipun sedang menjalani terapi antiplatelet.

Agregasi trombosit di bawah pengaruh kolagen adalah 1,8 kali lebih tinggi daripada dalam perjalanan fisiologis kehamilan. Agregasi trombosit di bawah pengaruh adrenalin adalah 39% lebih tinggi daripada pada kelompok kontrol. Jika indikator ini tidak dapat dikurangi di bawah pengaruh terapi, hiperaktivitas trombosit yang terus-menerus seperti itu adalah dasar untuk meningkatkan dosis agen antiplatelet atau meresepkan agen antiplatelet tambahan. Indikator agregasi ristomisin tetap dalam kisaran normal rata-rata pada trimester pertama. Penelitian telah menunjukkan bahwa sejak tahap awal kehamilan, pasien dengan APS memiliki respons trombosit yang meningkat terhadap efek penginduksi biologis, yang diidentifikasi terutama dalam uji aktivitas fungsional trombosit, seperti agregasi di bawah pengaruh ADP 1x10 ³ M dan 1x10 ⁵ M, asam arakidonat.

Ketika menilai karakteristik kualitatif berdasarkan jenis agregasiogram, tidak ada satu pun pengamatan yang menunjukkan disagregasi (agregasi reversibel) di bawah pengaruh rangsangan lemah ADP 1 x 10 ⁷ M. Hal ini dibuktikan dengan perubahan profil kurva ke arah apa yang disebut agregasi hiperfungsional "atipikal".

Parameter hemostasis plasma pada trimester pertama kehamilan juga berubah dibandingkan dengan kontrol: percepatan AVR yang signifikan dicatat, parameter r+k memendek pada tromboelastogram, dan sifat struktural bekuan fibrin - parameter ITP - secara signifikan lebih tinggi.

Dengan demikian, pada wanita hamil dengan APS, hiperkoagulasi sedang dalam hubungan plasma hemostasis diamati pada trimester pertama, berkembang lebih awal daripada hiperkoagulasi yang terkait dengan adaptasi hemostasis selama kehamilan yang berlangsung secara fisiologis. Perubahan-perubahan ini, yang menentukan hiperaktivitas hemostasis secara keseluruhan pada trimester pertama kehamilan, tidak dianggap sebagai aktivasi patologis pembentukan trombus intravaskular, karena kami sangat jarang mengamati munculnya penanda DIC - fibrin dan produk degradasi fibrinogen (FDP) pada tahap kehamilan ini. Kandungan FDP pada trimester pertama tidak melebihi 2x10 g / l. Ini adalah dasar untuk menilai hiperaktivitas trombosit dan hubungan plasma hemostasis sebagai hiperkoagulasi yang tidak sesuai dengan usia kehamilan dan latar belakang perkembangan DIC.

Pada trimester kedua kehamilan, meskipun telah menjalani terapi, perubahan pada hubungan plasma hemostasis dicatat. Ditemukan bahwa APTT 10% lebih pendek dan AVR 5% lebih pendek daripada pada kehamilan fisiologis. Data ini menunjukkan peningkatan hiperkoagulasi. Kecenderungan yang sama dicatat dalam tromboelastogram: indeks koagulasi kronometrik r+k, parameter Ma dan nilai ITP lebih tinggi daripada pada kehamilan fisiologis.

Pada kaitan hemostasis trombosit, peningkatan agregasi dan peningkatan tipe kurva hiperfungsional yang signifikan secara statistik diamati ketika terpapar stimulan lemah, yang mengindikasikan hiperaktivitas trombosit persisten pada wanita hamil dengan APS, yang resistan terhadap terapi.

Pada trimester ketiga kehamilan, kecenderungan yang sama untuk meningkatkan fenomena hiperkoagulasi dicatat, meskipun terapi telah dilakukan. Indikator konsentrasi fibrinogen, AVR dan APTT, menunjukkan perkembangan hiperkoagulasi. Meskipun karena kontrol hemostasiogram yang lebih besar, tindakan terapeutik berhasil mempertahankan hiperkoagulasi dalam batas yang mendekati parameter fisiologis.

Mengingat bahwa penghambat utama pembekuan darah alami disintesis oleh dinding pembuluh darah, termasuk pembuluh darah plasenta, sangat menarik untuk mengevaluasi aktivitas total penghambat aktivator plasminogen (PAI) seiring dengan perkembangan kehamilan pada wanita dengan sindrom antifosfolipid. Penentuan kandungan PAI selama kehamilan menunjukkan bahwa wanita hamil dengan sindrom antifosfolipid tidak mengalami peningkatan efek penghambatan PAI 1 dan PAI plasenta 2.

Peningkatan maksimum inhibitor aktivator plasminogen dalam pengamatan individu adalah 9,2-9,7 U/ml (biasanya indikator ini adalah 0,3-3,5 U/ml) dengan latar belakang aktivitas dan kandungan plasminogen yang cukup tinggi - substrat fibrinolitik utama (112-115% dan 15,3-16,3 g/l, dengan norma masing-masing 75-150% dan 8 g/l). Tanda-tanda awal aktivitas patologis sistem hemostasis (trombinemia) pada trimester pertama berdasarkan tingkat kompleks antitrombin III (TAT) yang tidak aktif hanya dicatat dalam pengamatan terisolasi, yang menegaskan pembentukan aktivitas prokoagulan intravaskular yang sebenarnya.

Studi tentang komponen mekanisme antikoagulan sistem hemostasis telah mengungkapkan variabilitas besar dalam kandungan protein C (PrC); dalam sebagian besar pengamatan, penurunan kadarnya tidak bergantung pada usia kehamilan. Aktivitas maksimum PrC tidak melebihi 97%, dalam sebagian besar pengamatan - 53-78% (normal 70-140%).

Analisis individual kandungan penghambat aktivator plasminogen pada trimester kedua kehamilan menunjukkan peningkatan tajam penghambat aktivator plasminogen hingga 75 U/ml hanya pada 1 kasus, sementara terdapat kombinasi peningkatan penghambat aktivator plasminogen dengan patologi AT III berat, aktivitas 45,5%, konsentrasi 0,423 g/l. Pada semua pengamatan lainnya, kandungan penghambat aktivator plasminogen berfluktuasi dari 0,6-12,7 U/ml, rata-rata 4,7±0,08 U/ml. Lebih lanjut, pada trimester ketiga, kandungan penghambat aktivator plasminogen juga tetap rendah, fluktuasinya dari 0,8 hingga 10,7 U/ml, rata-rata 3,2±0,04 U/ml, hanya pada satu pengamatan - 16,6 U/ml. Mengingat bahwa biasanya peningkatan tajam dalam kandungan penghambat aktivator plasminogen mendorong penurunan aktivitas fibrinolitik dan pembentukan trombus lokal (karena penekanan fibrinolisis reparatif), fakta-fakta yang kami catat dapat dianggap sebagai tidak adanya reaksi endotel pada wanita hamil dengan APS yang ditujukan pada sintesis komponen endotel PAI 1 yang disintesis oleh endotelium dinding pembuluh darah, dan, yang lebih penting, tidak adanya sistem komponen plasenta PAI 2 yang diproduksi oleh pembuluh darah plasenta. Penjelasan yang mungkin untuk faktor-faktor yang kami catat mungkin merupakan pelanggaran fungsi sel endotel dan, pertama-tama, pembuluh darah plasenta pada wanita hamil dengan sindrom antifosfolipid, mungkin karena fiksasi kompleks antigen-antibodi pada endotelium.

Perlu dicatat bahwa ada penurunan signifikan dalam aktivitas PRS pada trimester kedua kehamilan, 29% lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol.

Evaluasi sistem fibrinolitik menunjukkan hasil berikut: aktivitas plasminogen pada sebagian besar pengamatan tinggi pada trimester pertama 102±6,4% dan konsentrasi 15,7±0,0 g/l; pada trimester kedua, aktivitas plasminogen mengalami fluktuasi yang lebih besar dari 112 menjadi 277% dan konsentrasi dari 11,7 g/l menjadi 25,3 g/l, rata-rata 136,8±11,2% konsentrasi 14,5±0,11 g/l. Pada trimester ketiga, kondisi serupa terus berlanjut: aktivitas plasminogen berfluktuasi dari 104 menjadi 234% (normal 126,8±9,9%) konsentrasi dari 10,8 menjadi 16,3 g/l, rata-rata 14,5±0,11 g/l. Dengan demikian, potensi fibrinolitik pada wanita hamil dengan sindrom antifosfolipid cukup tinggi.

Sebaliknya, kandungan penghambat utama fibrinolisis, alfa2-makroglobulin (alfa 2Mg), cukup tinggi pada trimester pertama kehamilan, berfluktuasi dari 3,2 hingga 6,2 g/l (normal 2,4 g/l), rata-rata 3,36±0,08 g/l; pada trimester kedua, masing-masing, dari 2,9 hingga 6,2 g/l, rata-rata 3,82±0,14 g/l.

Data serupa diperoleh terkait kandungan alfa1-antitripsin (alfa1AT), yang pada semua trimester kehamilan berkisar antara 2,0 hingga 7,9 g/l. Karena CL-Mg dan a1-AT merupakan penghambat buffer dengan aksi tertunda dan tidak langsung, efeknya pada aktivasi sistem fibrinolitik, bahkan dalam kondisi kandungan plasminogen tinggi, dimanifestasikan oleh penurunan potensi fibrinolitik pada wanita hamil dengan sindrom antifosfolipid, serupa dengan yang terjadi pada perjalanan fisiologis kehamilan.

Fitur-fitur sistem hemostasis yang tercantum menekankan pentingnya studi kontrol hemostasis selama kehamilan untuk mengoptimalkan terapi antitrombotik dan mencegah komplikasi iatrogenik.

Sebuah studi tentang sistem hemostasis sebelum persalinan menunjukkan bahwa potensi hemostatik tetap utuh dan, meskipun telah dilakukan terapi antiplatelet, kecenderungan hiperfungsi trombosit tetap ada.

Mengingat bahwa pasien dengan sindrom antifosfolipid menerima agen antitrombotik selama kehamilan, dan setelah melahirkan ada risiko tinggi komplikasi tromboemboli yang melekat pada pasien dengan sindrom antifosfolipid, studi hemostasis pada periode postpartum sangat relevan.

Meremehkan hemostasiogram, penghentian terapi segera setelah melahirkan dapat menyebabkan hiperkoagulasi dan komplikasi tromboemboli yang berkembang pesat. Penelitian telah menunjukkan bahwa setelah melahirkan, potensi pembekuan darah tetap tinggi, bahkan pada pengamatan di mana pasien menerima terapi heparin. Dianjurkan untuk melakukan penelitian sistem hemostasis pada hari ke-1, ke-3 dan ke-5 setelah melahirkan. Hiperkoagulasi sedang dicatat pada 49% wanita dalam persalinan, dan 51% wanita dalam persalinan menunjukkan aktivasi sistem hemostasis - peningkatan hiperkoagulasi dan munculnya PDF.

Cacat bawaan hemostasis

Saat ini, banyak perhatian diberikan pada bentuk-bentuk trombofilia yang ditentukan secara genetik, yang, seperti sindrom antifosfolipid, disertai dengan komplikasi tromboemboli selama kehamilan dan menyebabkan keguguran pada tahap apa pun. Penyebab utama trombofilia herediter adalah: defisiensi antitrombin, protein C dan S, kofaktor heparin H, defisiensi faktor XII, dis- dan hipoplasminogenemia, disfibrinogenemia, defisiensi aktivator plasminogen jaringan, mutasi Leiden pada gen faktor pembekuan darah V.

Selain gangguan-gangguan ini, dalam beberapa tahun terakhir hiperhomosisteinemia telah diklasifikasikan sebagai kondisi trombofilik herediter - suatu kondisi di mana, karena cacat herediter pada enzim metilenatetrahidrofolat reduktase, ada risiko mengembangkan trombosis vena dan arteri dan, sehubungan dengan ini, keguguran dengan kemungkinan perkembangan dini eklampsia. Perlu dicatat bahwa salah satu publikasi terbaru mencatat bahwa hiperhomosisteinemia terdeteksi pada 11% populasi Eropa. Tidak seperti cacat hemostasis herediter lainnya, patologi ini ditandai dengan keguguran dini pada trimester pertama. Pada hiperhomosisteinemia, asam folat merupakan pencegahan trombosis yang sangat efektif.

Bila ibu hamil dengan trombofilia herediter teridentifikasi, diperlukan penilaian riwayat keluarga yang sangat cermat. Bila ada riwayat komplikasi tromboemboli pada kerabat dekat di usia muda, selama kehamilan, saat menggunakan terapi hormonal, termasuk kontrasepsi oral, perlu dilakukan pemeriksaan untuk mengetahui adanya kelainan hemostasis herediter, yang berisiko sangat tinggi menimbulkan komplikasi tromboemboli.

Antitrombin menonaktifkan trombin, faktor IXa, Xa, XIa, dan XPa. Defisiensi alfa1-antitrombin sangat trombogenik dan mencakup hingga 50% kasus trombosis selama kehamilan. Karena heterogenitas kelainan, insidensi kelainan ini bervariasi dari 1:600 hingga 1:5000.

Protein C menonaktifkan faktor Va dan VIIIa. Protein S bertindak sebagai kofaktor protein C, meningkatkan aksinya. Kekurangan protein C dan S terjadi dengan frekuensi 1:500. Protein C selama kehamilan hampir tidak berubah, protein S menurun pada paruh kedua kehamilan dan kembali normal segera setelah melahirkan. Oleh karena itu, jika protein S ditentukan selama kehamilan, hasil positif palsu dapat diperoleh.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah banyak publikasi tentang trombofilia karena mutasi gen faktor V, yang disebut mutasi Leiden. Sebagai akibat dari mutasi ini, protein C tidak memengaruhi faktor V, yang menyebabkan trombofilia. Patologi ini ditemukan pada 9% populasi Eropa. Mutasi ini harus dikonfirmasi dengan pengujian DNA untuk faktor V Leiden. Frekuensi terjadinya mutasi Leiden bervariasi secara signifikan. Dengan demikian, menurut peneliti Swedia, frekuensi terjadinya cacat hemostasis ini di antara wanita hamil dengan trombosis adalah dari 46 hingga 60%, sedangkan di Inggris - hanya 14% dan di Skotlandia - 8%.