Kolesterol membran: target baru dalam kanker kolorektal

Kanker kolorektal (KKR) sering dikaitkan dengan mutasi pada gen penekan APC, yang menyebabkan aktivasi sinyal Wnt yang tidak terkendali dan pertumbuhan tumor. Dalam tinjauan terbaru di Trends in Pharmacological Sciences, Cho dkk. merinci bagaimana defek APC mengakibatkan akumulasi kolesterol bebas pada membran sel, yang, dengan mengubah sifat fisikokimia lapisan ganda lipid, meningkatkan sinyal Wnt melalui mediator kunci Disheveled (Dvl) dan transkriptor β-catenin.

Apa yang terjadi pada tingkat membran?

1. Pengaturan kolesterol oleh APC

   • APC normal terlibat dalam endositosis dan pemanfaatan kolesterol membran, mempertahankan tingkat optimalnya.

   • Ketika APC bermutasi, kontrol ini terganggu dan kelebihan kolesterol bebas menggumpal di area membran.

2. Penyegelan membran dan lokalisasi Dvl

   • Meningkatnya proporsi kolesterol membuat membran lebih kaku dan mendorong pengelompokan mikrodomain tempat lokasi pengikatan reseptor Wnt berada.

   • Dvl, adaptor sentral di jalur Wnt, berasosiasi erat dengan domain ini, yang meningkatkan pensinyalannya ke β-catenin.

3. Transduksi teraktivasi

   • Aktivasi Dvl jangka panjang meningkatkan kadar β-catenin sitosol, translokasinya ke nukleus, dan inisiasi transkripsi proliferatif, yang merangsang pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel kanker.

Bukti eksperimental dan strategi terapi

• Organoid dan garis sel: Ketika diobati dengan ligan penghasil kolesterol spesifik atau penstabil membran, kami mengamati penurunan pengelompokan Dvl, penurunan aktivitas β-catenin, dan penghambatan pertumbuhan organoid CRC.
• Model tikus: Pemberian obat sistemik atau lokal yang menggantikan kolesterol dari mikrodomain membran mengakibatkan 40–60% perlambatan perkembangan tumor tanpa toksisitas signifikan terhadap jaringan normal.

Manfaat pendekatan baru

1. Daripada menargetkan β-catenin secara langsung
   , onkoprotein intraseluler yang populer tetapi sulit dijangkau digantikan oleh kolesterol membran, target yang lebih mudah diakses.

2. Selektivitas tinggi
   - karena pengiriman lokal (hidrogel, liposom), dimungkinkan untuk membatasi efek obat di area tumor, menghindari efek sistemik.

3. Reposisi
   - Banyak senyawa seperti statin dan penstabil membran telah disetujui untuk indikasi lain dan dapat diuji dengan cepat di klinik CRC.

Kutipan Penulis

“Hilangnya APC bukan hanya kesalahan molekuler jalur Wnt di masa kanak-kanak, tetapi juga fenomena membran: kolesterol bebas yang berlebihan meningkatkan kekakuan lapisan lipid dan meningkatkan aktivasi lokal Dvl,” jelas A. Erazo-Oliveras, penulis utama tinjauan tersebut.

“Menargetkan kolesterol membran membuka jalan baru untuk terapi presisi CRC: jauh lebih mudah untuk mengganggu komposisi membran daripada mencari inti β-catenin,” tambah V. Cho.

Langkah selanjutnya

• Uji klinis: fase I/II untuk modulator kolesterol dalam kombinasi dengan kemoterapi dan imunoterapi.
• Individualisasi pengobatan: stratifikasi pasien berdasarkan mutasi APC dan status kolesterol membran untuk manfaat maksimal.
• Pemantauan keamanan: mempelajari efek modulasi kolesterol jangka panjang pada fungsi jaringan lain.

Penemuan ini tidak hanya menjelaskan aspek mekanistik baru dari aktivasi Wnt pada kanker kolorektal, tetapi juga membuka jalan bagi “terapi membran” di mana kolesterol menjadi titik lemah tumor.