Mutasi mitokondria pada sel telur tidak terakumulasi seiring bertambahnya usia

Telah lama diketahui bahwa jumlah mutasi DNA mitokondria (mtDNA) dalam jaringan manusia meningkat seiring bertambahnya usia. Namun, apa yang terjadi pada oosit, sel kunci untuk mewariskan mtDNA ke generasi berikutnya? Penelitian terbaru di Science Advances menunjukkan bahwa pada manusia, tidak ada peningkatan mutasi mtDNA yang berkaitan dengan usia pada oosit, sementara mutasi meningkat dalam darah dan air liur. Lebih lanjut, oosit menunjukkan bukti seleksi pemurnian berdasarkan frekuensi alel, yang "menyapu bersih" perubahan yang berpotensi berbahaya.

Metode penelitian

Para ilmuwan mengurutkan mtDNA dalam oosit individu: 80 sel telur dari 22 perempuan berusia ~20 hingga 42 tahun dianalisis dan hasilnya dibandingkan dengan mtDNA dari darah dan air liur partisipan yang sama. Mereka menilai heteroplasmi (proporsi salinan mtDNA mutan) dan distribusi mutasi di seluruh genom untuk mengidentifikasi tanda-tanda seleksi—terutama defisit mutasi frekuensi tinggi di wilayah-wilayah yang secara fungsional penting.

Hasil Utama

• Tidak ada tren penuaan pada oosit. Tidak seperti darah dan air liur, di mana tingkat mutasi mtDNA meningkat seiring bertambahnya usia (sekitar sepertiga), tidak ada peningkatan yang terdeteksi pada oosit manusia.
• Seleksi frekuensi alel. Mutasi frekuensi tinggi pada oosit lebih jarang terjadi di wilayah mtDNA yang penting secara fungsional daripada yang diperkirakan secara kebetulan; mutasi frekuensi rendah terdistribusi lebih merata, sebuah tanda adanya seleksi pemurnian.
• Kontras dengan jaringan somatik: Dalam darah/air liur wanita yang sama, mutasi meningkat seiring bertambahnya usia, menekankan bahwa garis reproduksi dilindungi oleh mekanisme kontrol kualitas, tidak seperti sel somatik.

Interpretasi dan kesimpulan klinis

Penelitian ini memperkuat gagasan bahwa terdapat hambatan biologis dalam garis keturunan perempuan manusia terhadap akumulasi varian mitokondria yang berbahaya, kemungkinan melalui kombinasi kemacetan, pemusnahan mitokondria selektif, dan/atau seleksi seluler oosit. Secara praktis, hal ini berarti bahwa usia ibu yang lanjut tidak dengan sendirinya menyebabkan peningkatan mutasi mtDNA yang sangat cepat pada sel telur. Hal ini tidak menghilangkan risiko terkait usia yang terkait dengan aneuploidi kromosom, dll., tetapi mengurangi kekhawatiran khususnya tentang mutasi mitokondria.

Komentar penulis

• Pesan utama: Tidak seperti darah dan air liur, mutasi mtDNA tidak terakumulasi seiring bertambahnya usia pada oosit wanita; "mtDNA dalam oosit manusia terlindungi dari akumulasi mutasi terkait usia," tegas para penulis. Hal ini khususnya relevan karena orang-orang "semakin menunda memiliki anak."
• Bagaimana tepatnya mereka "dilindungi"? Pada oosit, varian frekuensi tinggi (≥1%) secara signifikan lebih jarang ditemukan di daerah pengkode, sementara varian frekuensi rendah terdistribusi lebih merata. Para penulis menafsirkan hal ini sebagai seleksi pemurnian yang bergantung pada frekuensi yang menyapu bersih mutasi yang berpotensi berbahaya.
• Implikasi praktis: Pemantauan mengurangi kekhawatiran bahwa usia ibu yang lebih lanjut meningkatkan risiko penularan mutasi mitokondria kepada anak-anak (ini tidak meniadakan risiko terkait usia lainnya, seperti aneuploidi), dan dapat digunakan dalam konseling reproduksi.
• Keterbatasan yang dicatat oleh penulis: Penelitian ini melibatkan 80 oosit tunggal dari 22 wanita berusia 20–42 tahun; sampel dan rentang usia terbatas, dan diperlukan perluasan dan validasi independen.
• Konteks dengan data sebelumnya: Penulis mencatat konsistensi dengan model primata: pada kera, peningkatan mutasi pada oosit hanya diamati hingga usia ~9 tahun dan kemudian tidak meningkat - menunjukkan mekanisme pertahanan germline yang umum.

Para penulis menekankan bahwa "mutasi tidak meningkat seiring bertambahnya usia" khususnya pada oosit dan bahwa tubuh secara aktif mencegah fiksasi varian yang berpotensi berbahaya — argumen lain yang mendukung keberadaan mekanisme yang dikembangkan secara evolusioner untuk melindungi garis keturunan. Mereka juga mencatat kontrasnya: pada jaringan somatik (darah, air liur), beban mutasi meningkat seiring bertambahnya usia, sementara pada sel telur tidak, hal ini penting untuk memahami risiko kehamilan lanjut dan heritabilitas penyakit mitokondria.