Obat Anti-Obesitas Diuji: Bagaimana Obat Penurun Berat Badan Mempengaruhi Tulang

Sebuah tinjauan kritis baru yang diterbitkan dalam jurnal Diabetes, Obesity and Metabolism merangkum bukti terkini tentang efek obat anti-obesitas terkemuka terhadap metabolisme tulang pada individu yang kelebihan berat badan dan obesitas. Para penulis mencatat bahwa seiring dengan hilangnya massa lemak, otot dan jaringan tulang juga tak terelakkan hilang selama penurunan berat badan, sehingga studi tentang efek obat anti-obesitas terhadap kesehatan tulang menjadi sangat relevan.

Latar Belakang dan Signifikansi Masalah

Penanganan obesitas secara farmakologis telah mencapai kemajuan signifikan dalam beberapa tahun terakhir dengan pengembangan obat-obatan yang sangat efektif. Namun, seiring dengan berkurangnya massa lemak, jaringan otot dan tulang pun tak terhindarkan mengalami penurunan. Kehilangan massa tulang meningkatkan risiko osteopenia dan patah tulang, yang khususnya relevan bagi penderita obesitas yang ingin menurunkan berat badan dalam jangka panjang. Tujuan dari tinjauan baru ini adalah untuk mengevaluasi secara kritis data yang tersedia mengenai efek agen anti-obesitas utama terhadap metabolisme tulang, termasuk penanda pergantian tulang (BTM), kepadatan mineral tulang (BMD), dan risiko patah tulang.

1. Agonis GLP-1R

Agonis reseptor peptida-1 mirip glukagon (GLP-1R), termasuk liroglutida dan semaglutida, menstimulasi osteoblas dan mengurangi aktivitas osteoklas dalam studi praklinis, sehingga berpotensi melindungi tulang. Namun, dalam uji klinis, penanda pergantian tulang dan BMD biasanya netral atau hanya sedikit berkurang, dan perubahan ini tidak mencapai tingkat yang signifikan secara klinis. Meta-analisis dan uji coba terkontrol acak tidak menemukan peningkatan risiko fraktur yang signifikan secara statistik dengan dosis terapeutik agonis GLP-1R.

2. Analog incretin ganda dan rangkap tiga

Kombinasi baru agonis reseptor inkretin telah menunjukkan potensi efek positif pada jaringan tulang dalam model praklinis.

• Agonis GLP-1R/GIPR (tizepatide) dan agonis GLP-1R/GCGR merangsang pembentukan osteoblas dan menghambat resorpsi tulang, sebagaimana dikonfirmasi dalam penelitian pada model hewan obesitas.
• Agonis rangkap tiga (GLP-1R/GIPR/GCGR) juga menunjukkan keseimbangan yang baik antara efek antikatabolik dan anabolik pada jaringan tulang dalam data praklinis, tetapi data klinis tentang efek pada BMD dan risiko patah tulang saat ini masih kurang.

3. Analog amilin

Studi praklinis awal analog amilin (misalnya, pramlintida) menunjukkan stimulasi osteogenesis dan penekanan resorpsi tulang dalam kultur sel dan model hewan pengerat. Studi klinis tentang efek obat amilin terhadap massa tulang belum tersedia, sehingga memerlukan studi lebih lanjut.

4. Antagonis reseptor aktivasi tipe II (ActRII)

Penghambat ActRII (misalnya, bimagrumab) merupakan kelompok yang sangat menjanjikan—penghambat ini tidak hanya mendorong pembakaran lemak, tetapi juga mempertahankan atau bahkan meningkatkan massa otot dan tulang. Dalam studi praklinis pada tikus, kombinasi antagonis ActRII dan semaglutida menghasilkan penurunan berat badan yang signifikan dan peningkatan massa otot secara simultan tanpa kehilangan BMD. Temuan ini menjadikan penghambat ActRII sebagai pelengkap yang menjanjikan bagi obat-obatan incretin untuk meminimalkan efek samping pada tulang.

5. Kelompok obat lainnya

• Reseptor opioid dan setmelanotide: Hampir tidak ada data tentang efeknya pada jaringan tulang, yang tidak memungkinkan penilaian keamanan rangka.
• Kombinasi phentermine/topiramate: Berdasarkan pertimbangan mekanistik dan data terbatas, efek negatif pada BMD dan peningkatan aktivitas osteoklastik diduga, tetapi tidak ada studi klinis spesifik yang tersedia.
• Orlistat: Data klinis yang sangat terbatas menunjukkan efek netral pada penanda pergantian tulang dan BMD, tetapi studi acak jangka panjang kurang berdaya untuk menarik kesimpulan yang pasti.

Temuan klinis dan rekomendasi

1. Pemantauan kesehatan tulang: Untuk semua pasien yang memulai terapi anti-obesitas, terutama jangka panjang, BMD dan penanda pergantian tulang (BTM) harus dinilai secara teratur.
2. Optimalisasi terapi: jika terdapat risiko osteopenia dan faktor risiko patah tulang, disarankan untuk mempertimbangkan kombinasi antagonis ActRII dengan obat inkretin atau menambahkan terapi osteoprotektif spesifik (bifosfonat, denosumab).
3. Penelitian lebih lanjut: Uji klinis multisenter dengan durasi minimal 2–3 tahun diperlukan untuk mengevaluasi efek inkretin ganda dan rangkap tiga, analog amilin, dan penghambat ActRII pada titik kritis dan dinamika BMD jangka panjang.

Berikut ini adalah komentar dan rekomendasi utama dari penulis ulasan:

• Prof. AD Anastassilakis (penulis utama):
  “Pemantauan parameter metabolisme tulang dan kepadatan mineral tulang harus menjadi bagian integral dari program penurunan berat badan farmakologis. Kami merekomendasikan agar dokter menilai BMD sebelum memulai terapi dan mengulangi penilaian setidaknya setiap tahun pada pasien dengan risiko tinggi patah tulang.”

• Prof. Asosiasi EV Marinis:
  “Meskipun data praklinis mengenai agonis inkretin ganda dan rangkap tiga terlihat sangat menggembirakan, kita memerlukan uji klinis jangka panjang untuk memastikan keamanannya bagi kerangka dan memahami mekanisme interaksinya dengan sel tulang.”

• Prof. KL Phillips:
  "Penghambat ActRII merupakan pendekatan revolusioner: mengurangi massa lemak sekaligus menjaga jaringan otot dan tulang. Dalam percobaan hewan kami, menggabungkan obat ini dengan semaglutida telah menghasilkan hasil yang mengesankan - kami berharap dapat melihat efek serupa di klinik."

• Prof. Assoc. MG Rakhman:
  “Kurangnya data mengenai setmelanotide dan antagonis reseptor opioid merupakan titik buta dalam gambaran kami. Kami mendorong rekan-rekan untuk melakukan studi khusus guna menentukan apakah masuk akal untuk memasukkan obat-obatan ini ke dalam algoritma terapi untuk pasien yang berisiko osteopenia.”

• Prof. PI Smirnov:
  "Penting untuk diingat tentang pendekatan komprehensif: penurunan berat badan hanya efektif jika dikombinasikan dengan pemantauan oleh ahli endokrinologi, ahli gizi, dan spesialis metabolisme tulang. Hanya dengan cara ini kita dapat meminimalkan efek samping dan memastikan kesehatan jangka panjang pasien."

Dengan demikian, meskipun sebagian besar obat anti-obesitas baru secara keseluruhan memiliki efek netral atau sedikit negatif terhadap jaringan tulang, pemilihan kombinasi dan pemantauan yang tepat dapat secara signifikan mengurangi risiko komplikasi tulang pada pasien obesitas.