Obat mRNA untuk Jantung: Dari Pertumbuhan Pembuluh Darah Pasca Serangan Jantung hingga Pengeditan Genom

Dalam tinjauan yang diterbitkan di Theranostics, para ahli kardiologi Tiongkok dan internasional merangkum pencapaian dan prospek terkini penggunaan terapi mRNA yang dimodifikasi dalam kardiologi. Platform mRNA memungkinkan produksi protein target secara cepat langsung di jaringan yang diinginkan tanpa risiko integrasi ke dalam genom, menjadikannya alat yang ideal untuk regenerasi miokardium, menurunkan kolesterol, melawan fibrosis, dan bahkan pengeditan genom.

1. Pemulihan setelah serangan jantung

• mRNA-VEGF-A: Pemberian langsung mRNA terkemas LNP yang mengkode faktor pertumbuhan endotel vaskular A ke dalam zona infark pada tikus dan babi menginduksi angiogenesis yang signifikan (pertumbuhan kapiler baru) dan meningkatkan perfusi miokard dalam 7–14 hari.
• Pengurangan massa infark: Kardiomiosit di sekitar jaringan parut menunjukkan berkurangnya apoptosis dan peningkatan proliferasi, menghasilkan pengurangan 30–40% di area infark dibandingkan dengan kontrol.

2. Memerangi aterosklerosis dan hiperkolesterolemia

• Inhibitor mRNA-PCSK9: Penggunaan mRNA yang dikirimkan LNP yang menghasilkan antibodi kecil atau fragmen antibodi rantai tunggal terhadap PCSK9 mengurangi PCSK9 plasma sebesar >85% dan kolesterol LDL sebesar 60–70% dalam model praklinis.
• Keunggulan dibandingkan monoklonal: Pemberian tunggal formula mRNA mempertahankan efeknya selama lebih dari 4 minggu dan menghilangkan kebutuhan akan suntikan mahal setiap 2-4 minggu.

3. Pengobatan dan pencegahan gagal jantung

• mRNA anti-fibrotik: LNP-mRNA-FAP (protein aktif fibroblastik) pada model tikus infark miokard menekan aktivasi fibroblas jantung, memperlambat pembentukan jaringan parut.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): mRNA yang mengkode miR-499 mengurangi apoptosis kardiomiosit dan mengaktifkan jalur fosforilasi oksidatif, yang secara signifikan meningkatkan kontraktilitas jantung dan kelangsungan hidup hewan.

4. Pengeditan genomik untuk koreksi jangka panjang

• VERVE-101: Ini adalah basis CRISPR/Cas (editor adenin) yang dikemas dalam LNP untuk melawan PCSK9 di hati. Pada primata praklinis, infus tunggal menghasilkan >90% pengeditan gen PCSK9 dan 70% penurunan kolesterol LDL, dengan efek yang bertahan setidaknya 6 bulan.
• Keamanan: Tidak ditemukan mutasi signifikan di luar target atau reaksi toksik sistemik, yang menunjukkan akurasi lebih tinggi pada formula mRNA penyuntingan basa.

Kehalusan teknis

• Optimalisasi mRNA: Penggunaan pseudouridin dan asetil-5-metilsitidin meningkatkan stabilitas dan mengurangi imunogenisitas; penyesuaian 5'-caps dan UTR meningkatkan translasi.
• Pembawa: Nanopartikel lipid dengan rasio optimal lipid ionik, fosfolipid, dan lipid PEG memberikan efisiensi pengiriman yang tinggi ke kardiomiosit atau hati.
• Mengontrol dosis dan waktu ekspresi: obat mRNA menghasilkan “ledakan” ekspresi selama 48–72 jam, setelah itu kadar protein turun dengan cepat, mengurangi risiko perubahan jangka panjang pada sel.

Komentar penulis

“Terapi mRNA membuka tingkat presisi dan fleksibilitas baru dalam kardiologi, mulai dari membuka kembali pembuluh darah hingga mengedit gen,” kata Dr. Fanli Peng, penulis utama tinjauan tersebut.

“Tantangan utamanya adalah memastikan pengiriman dosis berulang yang berkelanjutan dan aman, serta meningkatkan skala produksi ke standar GMP,” tambah rekan penulis Prof. Yun Zhang.

Prospek untuk penerjemahan klinis

• Uji klinis: Uji coba fase I/II sudah direncanakan untuk mRNA-VEGF-A pada gagal jantung refrakter dan untuk LNP-mRNA-PCSK9 pada hiperkolesterolemia.
• Strategi kombinasi: Kemungkinan untuk menggabungkan terapi mRNA dengan obat molekul kecil tradisional atau sel punca untuk efek sinergis.
• Pengobatan yang Dipersonalisasi: Menyesuaikan Urutan Pengkodean mRNA dengan Cepat dengan Profil Genetik Pasien Individual.

Platform MRNA menjanjikan untuk menjadi "konstruktor" universal dalam kardiologi, yang memungkinkan teknologi dasar yang sama untuk mengatasi berbagai macam penyakit kardiovaskular - mulai dari angiogenesis hingga penyuntingan genom yang diatur.