Protein baru yang ditemukan menjadi target pengobatan diabetes

Pada dasarnya, diabetes adalah penyakit yang disebabkan oleh stres. Stres mikroskopis, yang menyebabkan peradangan dan menghalangi pankreas memproduksi insulin, dan stres sistemik, akibat hilangnya hormon yang mengatur gula darah. Para ilmuwan di University of California, San Francisco (UCSF) telah menemukan molekul yang berperan penting dalam memperkuat stres pada tahap awal diabetes: TXNIP (thioredoxin-interacting protein). Molekul ini merangsang peradangan, yang menyebabkan kematian sel-sel penghasil insulin di pankreas.

Hasil penelitian tersebut dipublikasikan dalam jurnal Cell Metabolism, bersamaan dengan karya ilmuwan dari Universitas Washington di St. Louis.

Studi ini dapat dilihat sebagai peta jalan untuk mengembangkan obat baru yang bekerja dengan menghalangi efek TXNIP dan dengan demikian mencegah atau menghentikan peradangan yang ditimbulkannya. Para ilmuwan yang bekerja di bidang ini percaya bahwa strategi ini dapat bermanfaat bagi pasien di awal penyakit, saat diabetes baru mulai berkembang atau akan segera berkembang (periode yang dikenal sebagai "periode bulan madu").

Sejumlah studi klinis telah menunjukkan bahwa perubahan pola makan dan pendekatan lain dapat menunda timbulnya diabetes pada sebagian orang dan bahkan mencegahnya pada sebagian lainnya. Tujuan utama studi ini adalah menemukan cara untuk memperpanjang masa bulan madu tanpa batas, kata pemimpin studi Feroz Papa, MD, PhD, seorang profesor kedokteran di UCSF dan seorang ilmuwan peneliti di UCSF Diabetes Center dan California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes disebabkan oleh kerusakan sel-sel khusus di pankreas yang disebut sel-sel beta, yang memproduksi hormon insulin, yang mengatur kadar gula darah. Satu sel beta dapat mensintesis satu juta molekul insulin per menit. Ini berarti bahwa sekitar satu miliar sel-sel beta di pankreas yang sehat menghasilkan lebih banyak molekul insulin per tahun daripada jumlah butiran pasir di pantai atau gurun mana pun di dunia. Jika sel-sel beta mati, pankreas tidak dapat memproduksi insulin yang cukup, dan tubuh tidak dapat mempertahankan kadar gula darah yang tepat. Inilah yang terjadi pada diabetes.

Penelitian yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir telah membuat Dr. Papa dan rekan-rekannya menyimpulkan bahwa stres retikulum endoplasma (ER) mendasari kerusakan sel beta dan diabetes.

Retikulum endoplasma terdapat di setiap sel, dan strukturnya yang terbungkus membran mudah terlihat di bawah mikroskop. Di semua sel, ER memainkan peran penting, membantu memproses dan melipat protein yang disintesisnya. Namun, bagi sel beta, struktur ini sangat penting karena fungsinya yang khusus: mengeluarkan insulin.

Akumulasi protein yang tidak terlipat dalam retikulum endoplasma (ER) ke tingkat yang sangat tinggi menyebabkan hiperaktivasi jalur pensinyalan intraseluler yang disebut respons protein yang tidak terlipat (UPR), yang tujuannya adalah untuk mengaktifkan program apoptosis. Para ilmuwan telah menemukan bahwa protein TXNIP merupakan simpul penting dalam "respons protein yang tidak terlipat" ini. Protein TXNIP dengan cepat diinduksi oleh IRE1α, kinase bifungsional/endoribonuklease retikulum endoplasma (RNase). IRE1α yang hiperaktif meningkatkan stabilitas RNA pembawa TXNIP dengan mengurangi kadar miR-17 mikroRNA yang mengganggu TXNIP. Pada gilirannya, kadar protein TXNIP yang meningkat mengaktifkan inflammasome NLRP3, yang menyebabkan pembelahan prokaspase-1 dan sekresi interleukin 1β (IL-1β). Pada tikus Akita, penghapusan gen txnip mengurangi kematian sel β pankreas selama stres ER dan menekan diabetes yang disebabkan oleh kesalahan pelipatan proinsulin. Terakhir, inhibitor RNase molekul kecil IRE1α menekan sintesis TXNIP, sehingga menghambat sekresi IL-1β. Dengan demikian, jalur IRE1α-TXNIP digunakan dalam respons terminal terhadap protein yang tidak terlipat untuk merangsang peradangan aseptik dan kematian sel terprogram dan dapat menjadi target pengembangan obat yang efektif untuk pengobatan penyakit degeneratif seluler.

Jika Anda menganggap sel beta sebagai pabrik mini, UGD dapat dianggap sebagai gudang pengiriman – tempat produk akhir dikemas dengan indah, diberi label, dan dikirim ke tujuannya.

Retikulum endoplasma sel-sel sehat bagaikan gudang yang tertata rapi: barang-barang diproses, dikemas, dan dikirim dengan cepat. Namun, UGD yang tertekan menyerupai reruntuhan dengan barang-barang yang tidak dikemas berserakan. Semakin lama hal ini berlangsung, semakin rusak semuanya, dan tubuh memecahkan masalah tersebut secara radikal: ia praktis membakar pabrik dan menutup gudang.

Secara ilmiah, sel memulai apa yang dikenal sebagai "respons protein yang tidak terlipat" di ER. Proses ini mengaktifkan peradangan yang dimediasi oleh protein interleukin-1 (IL-1), dan akhirnya mengaktifkan program apoptosis – kematian sel terprogram.

Dalam skala tubuh secara keseluruhan, kehilangan ini tidak terlalu buruk: Dengan sekitar satu miliar sel beta di pankreas, kebanyakan orang mampu menanggung kemewahan kehilangan sejumlah kecil sel. Masalahnya adalah terlalu banyak orang menghabiskan terlalu banyak penyimpanan.

"Pankreas tidak memiliki banyak cadangan - jika sel-sel ini mulai mati, sel-sel yang tersisa harus bekerja 'untuk dua orang'," jelas Dr. Papa. Pada titik tertentu, keseimbangan terganggu dan diabetes berkembang.

Menyadari pentingnya peradangan dalam perkembangan diabetes, beberapa perusahaan farmasi telah melakukan uji klinis obat baru yang menargetkan protein interleukin-1.

Dalam penelitian mereka, Dr. Papa dan rekan-rekannya menyoroti peran pemain kunci yang sebelumnya kurang dihargai dalam proses ini, yaitu protein TXNIP, sebagai target obat baru: TXNIP terlibat dalam inisiasi stres ER yang merusak, respons terhadap protein yang tidak terlipat, peradangan, dan kematian sel.

Para ilmuwan menemukan bahwa pada awal proses ini, protein IRE1 menginduksi TXNIP, yang secara langsung mengarah pada sintesis IL-1 dan peradangan. Menghilangkan TXNIP dari persamaan akan melindungi sel dari kematian. Memang, ketika tikus yang kekurangan TXNIP disilangkan dengan hewan yang rentan terkena diabetes, keturunannya sepenuhnya terlindungi dari penyakit tersebut, karena sel beta penghasil insulin mereka diberi kesempatan untuk bertahan hidup.

Dr. Papa yakin bahwa menghambat TXNIP pada manusia dapat melindungi sel beta mereka, yang mungkin menunda timbulnya diabetes – sebuah ide yang sekarang perlu dikembangkan lebih lanjut dan akhirnya diuji dalam uji klinis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]