Terapi evolusioner: strategi baru untuk pengobatan kanker menggunakan pemodelan matematika

Kanker menghadirkan tantangan yang signifikan karena perkembangan resistensi dan potensi kambuhnya penyakit. Resistensi dapat muncul dari perubahan genetik permanen pada sel kanker atau perubahan non-genetik pada perilaku sel kanker yang disebabkan oleh pengobatan. Pengobatan kanker standar biasanya melibatkan penggunaan dosis obat maksimum yang dapat ditoleransi untuk membunuh sel yang sensitif terhadap obat secara efektif. Namun, pendekatan ini sering kali gagal dalam jangka panjang karena sel kanker yang resistan terhadap obat dapat tumbuh lebih cepat ketika semua sel yang sensitif terhadap obat dibunuh.

Pendekatan evolusioner terhadap pengobatan, yang disebut terapi adaptif, mempersonalisasi dosis pengobatan atau penghentian pengobatan berdasarkan respons masing-masing pasien. Tujuan terapi adaptif adalah mempertahankan jumlah sel sensitif yang cukup untuk mengendalikan pertumbuhan sel resistan. Studi dan uji klinis terkini telah menunjukkan bahwa terapi adaptif dapat menunda perkembangan resistensi secara lebih efektif daripada pengobatan standar.

Menentukan dosis dan penghentian pengobatan untuk setiap pasien merupakan tantangan karena kanker merupakan sistem yang kompleks dan terus berkembang, dan setiap pasien bersifat unik. Model matematika dapat membantu dalam mengembangkan strategi pengobatan yang disesuaikan dengan kebutuhan masing-masing pasien. Memang, beberapa model matematika telah dikembangkan untuk mempelajari dampak berbagai strategi pengobatan terhadap hasil pengobatan pasien. Akan tetapi, model matematika yang ada sering kali mengabaikan dampak resistensi yang didapat dan plastisitas sel kanker. 'Resistensi yang didapat' mencakup berbagai jenis resistensi yang muncul, sering kali karena perubahan genetik. 'Plastisitas seluler' mengacu pada kemampuan sel kanker untuk mengubah fenotipenya sebagai respons terhadap perubahan lingkungan mikronya, seperti fluktuasi dosis pengobatan atau penghentian pengobatan.

Tim peneliti yang dipimpin oleh Dr. Kim Eunjung dari Pusat Penelitian Informatika Produk Alami di Institut Sains dan Teknologi Korea (KIST, Direktur Oh Sang-rok) mengembangkan dasar teoritis untuk strategi pengobatan kanker yang memperhitungkan evolusi tumor. Mereka mengembangkan model matematika untuk memprediksi evolusi tumor dengan mempertimbangkan perolehan resistensi oleh sel kanker dan kemampuan mereka untuk mengubah perilaku fenotipik (plastisitas) selama pengobatan. Analisis model mereka mengungkapkan kondisi untuk keberadaan jendela dosis efektif, kisaran dosis yang dapat mempertahankan volume tumor pada titik keseimbangan di mana volume tumor tetap tidak berubah dan stabil.

Untuk beberapa tumor dengan plastisitas, interupsi pengobatan membantu sel kanker menjadi sensitif lagi, bekerja sama dengan sel sensitif lainnya untuk menekan pertumbuhan sel yang resistan. Tim peneliti mengusulkan terapi dosis evolusioner, yang melibatkan pengobatan dalam siklus yang terdiri dari interupsi pengobatan, dosis efektif minimal, dan dosis toleransi maksimal. Interupsi pengobatan memungkinkan sel kanker plastik untuk mendapatkan kembali sensitivitas, setelah itu dosis efektif minimal diterapkan untuk mengendalikan volume tumor. Dosis toleransi maksimal kemudian diberikan untuk lebih mengurangi ukuran tumor. Siklus pemberian dosis ini secara efektif mengendalikan volume tumor ke tingkat yang dapat dikelola. Simulasi numerik dari strategi yang diusulkan yang diterapkan pada pasien dengan melanoma lebih lanjut menggambarkan temuan ini. Hasilnya menunjukkan bahwa pemberian dosis evolusioner dapat mengarahkan kembali dinamika tumor, mempertahankan ukuran tumor di bawah tingkat yang dapat diterima.

Model matematika yang dikembangkan dapat memprediksi kisaran dosis efektif kandidat pengobatan kanker sebelum uji klinis. Model ini dapat membantu menentukan efek antikanker dari pengobatan baru dan mengidentifikasi kisaran dosis efektif untuk setiap obat. Selain itu, model ini memfasilitasi pengembangan strategi pengobatan kanker yang dipersonalisasi, dengan mempertimbangkan dinamika evolusi tumor pada setiap pasien selama pengobatan.

Kutipan: "Dalam penelitian terkini, kami menyoroti peran plastisitas fenotipik sel kanker dalam meningkatkan pengelolaan beban tumor menggunakan dosis siklus pengobatan evolusioner," kata Dr. Kim Yunjung dari Pusat Penelitian Informatika Produk Alami di Institut Sains dan Teknologi Korea.

Ia juga menyebutkan rencana untuk menggunakan model matematika guna merancang penelitian hewan dan uji klinis obat antikanker potensial yang berasal dari produk alami, dengan tujuan menetapkan aturan dosis yang efektif mengendalikan beban tumor.

Hasil penelitian ini dipublikasikan dalam jurnal ScienceDirect.