Studi menyoroti perlunya terapi khusus jenis sel untuk HIV

Para peneliti dari Universitas Illinois telah menunjukkan pentingnya menargetkan jenis sel tertentu dalam pengobatan HIV. Penelitian mereka, yang diterbitkan dalam Proceedings of the National Academy of Sciences, adalah salah satu penelitian pertama yang menguji perbedaan atau efek spesifik jenis sel dari modulasi latensi HIV pada sel myeloid.. Sel, sejenis sel kekebalan yang diproduksi di sumsum tulang.

Salah satu kendala utama dalam memberantas infeksi HIV adalah pengelolaan latensi, atau periode di mana sel yang terinfeksi tidak aktif dan tidak dapat menghasilkan virus. Sel HIV laten berkumpul di dalam tubuh di tempat yang disebut reservoir. Reservoir laten menimbulkan masalah karena dapat mulai memproduksi virus kapan saja.

Pemberantasan penyakit secara total memerlukan pengangkatan semua sel laten dari tubuh atau resistensi permanen terhadap rangsangan aktivasi. Namun, reaktivasi dapat disebabkan oleh berbagai faktor, termasuk sinyal yang mengarahkan diferensiasi sel myeloid.

Pengaturan latensi HIV pada makrofag turunan monosit (MDM) dapat menimbulkan risiko penyebaran virus. Diferensiasi monosit menjadi makrofag dapat menyebabkan reaktivasi HIV, yang berpotensi mendorong penyebaran virus ke dalam jaringan (kiri atas). Kandidat klinis, Auranofin, mengurangi DNA virus dalam darah dan meningkatkan latensi HIV pada sel T dan monosit, namun menyebabkan reaktivasi HIV pada MDM (kiri bawah). Dalam MDM, kami berhipotesis bahwa penghambatan TrxR oleh Auranofin menyebabkan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS), yang menyebabkan aktivasi NF-κB dan aktivasi promotor LTR HIV (kanan). Penghambatan TrxR berpotensi mengurangi pengurangan substrat dengan membiarkan protein Tat tetap teroksidasi, sehingga dapat berikatan dengan TAR dan memulai transkripsi HIV. Sumber : Prosiding National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Selama bertahun-tahun, penelitian mengenai pengobatan HIV berpusat pada dua pendekatan yang dikenal sebagai "shock and kill" dan "block and lock". Terapi antiretroviral bekerja sama dengan terapi antiretroviral untuk mengaktifkan sel yang terinfeksi secara laten dan membunuhnya melalui apoptosis, atau kematian sel terprogram, sedangkan terapi antiretroviral menyebabkan sel yang terinfeksi memasuki kondisi laten sehingga sel tersebut tidak dapat aktif kembali dengan sendirinya.

Penelitian seputar teknik ini secara tradisional berfokus pada jenis sel darah putih yang disebut sel T, yang merupakan target utama infeksi HIV. Namun, reservoir laten tidak hanya terdiri dari sel T; faktanya, sel-sel tersebut mengandung lusinan jenis sel yang berbeda, yang masing-masing memiliki pola ekspresi gen HIV yang unik.

"Ada keragaman sel yang sangat besar, bahkan dalam satu garis keturunan," kata Collin Kieffer, asisten profesor mikrobiologi dan penulis makalah tersebut. "Variabilitas respons dalam reservoir ini meningkat seiring dengan setiap jenis sel baru."

Alexandra Blanco, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium Kieffer, ingin mempelajari jenis sel yang terlewatkan dalam penelitian HIV tradisional. Berfokus pada sel myeloid, dia menghasilkan perpustakaan klon yang berisi 70 populasi monosit yang terinfeksi secara laten. Blanco kemudian menganalisis populasi klonal dan respons mereka terhadap aktivasi. Responsnya sangat bervariasi, hal ini menunjukkan betapa besarnya keragaman dalam satu jenis sel.

Pengamatan ini menimbulkan pertanyaan baru: Apakah jenis sel yang berbeda benar-benar menunjukkan tanggapan yang berbeda terhadap pengobatan latensi HIV? Memang benar, hasil penelitian mereka menunjukkan bahwa beberapa terapi latensi anti-HIV dapat meningkatkan latensi pada sel T dan monosit, sedangkan pada makrofag dapat membalikkan latensi.

"Tidak semua sel dalam tubuh itu sama," kata Kieffer. “Jadi masuk akal jika tidak semua sel yang terinfeksi akan merespons virus dengan cara yang sama.”

Makalah mereka menyoroti perlunya pengobatan HIV di masa depan dengan mempertimbangkan semua jenis sel dan bagaimana setiap sel dapat merespons terapi potensial.

Temuan mereka didasarkan pada penelitian Roy Dar, mantan profesor bioteknologi Illinois yang laboratoriumnya mempelajari heterogenitas dalam ekspresi gen HIV.

"Dia yang memulainya dan kami mengambil alih dan membawanya ke tempat sekarang," kata Kieffer. "Jadi kolaborasi ini benar-benar mengawali hasil ini. Ini menjadi arah baru bagi lab kami, dan kami sangat gembira dengan hal ini."

Temuan tambahan dan tak terduga dari analisis Blanco mengungkapkan perubahan ukuran dan bentuk sel sebagai respons terhadap infeksi, yang menunjukkan bahwa HIV dapat mengubah morfologi sel. Tujuan Blanco selanjutnya adalah menentukan mekanisme biologis yang mendasari perubahan fenotipik tersebut.

Kieffer dan anggota labnya juga berharap dapat mereplikasi hasil mereka, yang sebagian besar dilakukan pada garis sel, pada sel primer. Mereplikasi hasil dalam model yang lebih mirip manusia akan meningkatkan relevansi klinis penelitian ini, jelas Kieffer.

"Kami ingin melakukan pemeriksaan yang lebih besar pada sel T, monosit, dan makrofag untuk mengidentifikasi obat potensial yang dapat bekerja pada semua jenis sel ini," kata Blanco. "Kami dapat menemukan lebih banyak lagi molekul yang tidak berperilaku sesuai tipe sel tertentu."