Protein yang bertanggung jawab atas penyakit inflamasi genetik teridentifikasi

Sebuah tim peneliti yang dipimpin oleh Dr. Hirotsugu Oda dari CECAD Cluster of Excellence for Aging Research di Universitas Cologne telah menemukan peran kompleks protein spesifik dalam beberapa bentuk disregulasi kekebalan tubuh. Hasil ini dapat mengarah pada pengembangan pendekatan terapi baru yang bertujuan mengurangi autoinflasi dan “memulihkan” sistem kekebalan pasien yang menderita disfungsi genetik kompleks protein ini.

Studi “Hilangnya fungsi SHARPIN manusia secara biallelik menginduksi peradangan otomatis dan defisiensi imun” dipublikasikan di Imunologi Alam.

Kompleks perakitan ubiquitin linier (LUBAC), terdiri dari protein HOIP, HOIL-1, dan SHARPIN, telah lama dikenal karena peran pentingnya dalam menjaga homeostasis imun. Penelitian sebelumnya pada tikus menunjukkan konsekuensi parah dari hilangnya SHARPIN, yang menyebabkan dermatitis parah akibat kematian sel kulit yang berlebihan. Namun, dampak spesifik dari kekurangan SHARPIN terhadap kesehatan manusia sejauh ini masih belum jelas.

Tim peneliti untuk pertama kalinya melaporkan dua manusia dengan defisiensi SHARPIN yang menunjukkan gejala autoinflasi dan defisiensi imun, namun secara tidak terduga tidak menunjukkan masalah dermatologis, seperti yang terlihat pada tikus.

Setelah diselidiki lebih lanjut, orang-orang ini ditemukan mengalami gangguan respons kanonik NF-κB, suatu jalur yang penting untuk respons imun. Mereka juga mengalami peningkatan sensitivitas terhadap kematian sel yang disebabkan oleh anggota keluarga super faktor nekrosis tumor (TNF). Pengobatan salah satu pasien dengan defisiensi SHARPIN dengan terapi anti-TNF, yang secara spesifik menghambat kematian sel yang disebabkan oleh TNF, menghasilkan resolusi autoinflasi yang lengkap pada tingkat sel dan presentasi klinis.

Penelitian menunjukkan bahwa kematian sel yang berlebihan dan tidak terkendali memainkan peran penting dalam penyakit inflamasi genetik pada manusia. Tim Oda telah menambahkan kekurangan SHARPIN sebagai anggota baru dari kelompok penyakit inflamasi genetik pada manusia yang mereka usulkan untuk disebut sebagai "kesalahan bawaan dari kematian sel".

Perlindungan dari Disregulasi Kekebalan Tubuh Penelitian ini dimulai di laboratorium Dr. Dan Kastner di National Institutes of Health (NIH) di Amerika Serikat. Para ilmuwan di sana dapat mengamati satu pasien yang menderita demam, radang sendi, radang usus besar, dan defisiensi imun yang tidak diketahui penyebabnya pada masa kanak-kanak.

Setelah mendapatkan persetujuan, mereka melakukan pengurutan exome pada pasien dan keluarganya dan menemukan bahwa pasien memiliki varian genetik yang mengganggu pada gen SHARPIN yang menyebabkan tingkat protein SHARPIN tidak terdeteksi. Mereka juga menemukan bahwa sel pasien menunjukkan peningkatan kecenderungan untuk mati baik pada sel yang dikultur maupun biopsi pasien.

Defisiensi SHARPIN pada manusia menyebabkan autoinflamasi dan glikogenosis hati. Sumber: Imunologi Alam (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Tim juga menemukan bahwa perkembangan pusat germinal limfoid – struktur mikro khusus di kelenjar gondok yang sangat penting untuk pematangan sel B sistem kekebalan kita dan produksi antibodi – berkurang secara signifikan karena meningkatnya kematian sel B. Hasil ini menjelaskan defisiensi imun pada pasien dan menyoroti peran penting LUBAC dalam menjaga homeostasis imun pada manusia.

“Studi kami menyoroti pentingnya LUBAC dalam melindungi terhadap disregulasi imun. Dengan menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasari defisiensi LUBAC, kami membuka jalan bagi strategi terapi baru yang bertujuan memulihkan homeostatis imun,” kata Oda, penulis utama studi tersebut.

Dia menambahkan: “Salah satu pasien dengan defisiensi SHARPIN telah bergantung pada kursi roda selama bertahun-tahun sebelum kami pertama kali menemuinya. Pergelangan kakinya sakit dan terlalu sakit untuk berjalan. Diagnosis genetik memungkinkan kami menargetkan jalur molekuler yang tepat yang mendasari kondisinya."

Sejak pasien mulai menerima terapi anti-TNF, ia sudah bebas gejala selama hampir tujuh tahun. “Sebagai seorang dokter dan ilmuwan, saya senang mendapat kesempatan untuk memberikan dampak positif pada kehidupan seorang pasien melalui penelitian kami,” tutup Oda.