Otak mini manusia pertama dengan penghalang darah-otak yang berfungsi telah diciptakan

Penelitian baru oleh tim yang dipimpin oleh para ahli di Cincinnati Children's telah menciptakan otak manusia mini pertama di dunia dengan penghalang darah-otak (BBB) yang berfungsi penuh.

Terobosan signifikan ini, yang diterbitkan dalam jurnal Cell Stem Cell, menjanjikan percepatan pemahaman dan peningkatan pengobatan untuk berbagai penyakit otak, termasuk stroke, penyakit serebrovaskular, kanker otak, penyakit Alzheimer, penyakit Huntington, penyakit Parkinson dan kondisi neurodegeneratif lainnya.

“Kurangnya model BBB manusia yang autentik telah menjadi kendala utama dalam studi penyakit neurologis,” kata penulis utama studi, Dr. Ziyuan Guo.

"Terobosan kami melibatkan pembuatan organoid BBB manusia dari sel induk berpotensi majemuk manusia, meniru perkembangan neurovaskular manusia untuk menciptakan representasi akurat dari penghalang dalam pertumbuhan dan fungsi jaringan otak. Ini merupakan kemajuan penting karena model hewan yang saat ini kami gunakan tidak secara akurat mencerminkan perkembangan otak manusia dan fungsi BBB."

Apa yang dimaksud dengan penghalang darah-otak?

Tidak seperti bagian tubuh lainnya, pembuluh darah di otak memiliki lapisan ekstra berupa sel-sel padat yang sangat membatasi ukuran molekul yang dapat berpindah dari aliran darah ke sistem saraf pusat (SSP).

Penghalang yang berfungsi dengan baik mendukung kesehatan otak dengan mencegah masuknya zat berbahaya sekaligus memungkinkan nutrisi penting mencapai otak. Namun, penghalang yang sama juga mencegah banyak obat yang berpotensi bermanfaat mencapai otak. Selain itu, beberapa kelainan neurologis disebabkan atau diperparah ketika BBB tidak terbentuk dengan baik atau mulai rusak.

Perbedaan signifikan antara otak manusia dan hewan menyebabkan banyak obat baru menjanjikan yang dikembangkan menggunakan model hewan kemudian gagal memberikan hasil seperti yang diharapkan dalam uji coba pada manusia.

"Sekarang, melalui bioteknologi sel induk, kami telah mengembangkan platform inovatif berdasarkan sel induk manusia yang memungkinkan kami mempelajari mekanisme kompleks yang mengatur fungsi dan disfungsi BBB. Hal ini memberikan peluang yang belum pernah terjadi sebelumnya untuk penemuan obat baru dan intervensi terapeutik, "ucap Guo.

Mengatasi masalah yang sudah berlangsung lama

Tim peneliti di seluruh dunia berlomba untuk mengembangkan organoid otak—struktur 3D kecil yang terus berkembang yang meniru tahap awal pembentukan otak. Tidak seperti sel yang tumbuh di piring laboratorium datar, sel-sel organel saling berhubungan. Mereka mengatur dirinya sendiri menjadi bentuk bola dan “berkomunikasi” satu sama lain, seperti yang dilakukan sel manusia selama perkembangan embrio.

Cincinnati Children's telah menjadi pemimpin dalam pengembangan jenis organoid lainnya, termasuk organoid usus, lambung, dan esofagus fungsional pertama di dunia. Namun hingga saat ini, belum ada pusat penelitian yang mampu membuat organoid otak yang mengandung lapisan penghalang khusus yang terdapat pada pembuluh darah otak manusia.

Kami menyebutnya model baru "BBB assembloids"

Tim peneliti menyebut model baru mereka "BBB assembloids". Nama mereka mencerminkan pencapaian yang memungkinkan terobosan ini. Assembleloid ini menggabungkan dua jenis organoid yang berbeda: organoid otak, yang meniru jaringan otak manusia, dan organoid pembuluh darah, yang meniru struktur pembuluh darah.

Proses penggabungan diawali dengan organoid otak berdiameter 3-4 milimeter dan organoid pembuluh darah berdiameter sekitar 1 milimeter. Selama sekitar satu bulan, struktur-struktur terpisah ini menyatu menjadi satu bola dengan diameter lebih dari 4 milimeter (sekitar 1/8 inci, atau seukuran biji wijen).

Deskripsi gambar: Proses penggabungan dua jenis organoid untuk membuat organoid otak manusia yang mencakup penghalang darah-otak. Kredit: Sel Induk Anak dan Sel Cincinnati.

Organoid terintegrasi ini merekapitulasi banyak interaksi neurovaskular kompleks yang diamati di otak manusia, namun mereka bukanlah model otak yang lengkap. Misalnya, jaringan tidak mengandung sel kekebalan dan tidak memiliki koneksi ke sistem saraf tubuh lainnya.

Tim peneliti Cincinnati Children telah membuat kemajuan lain dalam memadukan dan melapisi organoid dari berbagai jenis sel untuk menciptakan "organoid generasi berikutnya" yang lebih kompleks. Kemajuan ini telah membantu menginformasikan pekerjaan baru dalam pembuatan organoid otak.

Penting untuk dicatat bahwa kumpulan BBB dapat ditumbuhkan menggunakan sel induk neurotipikal manusia atau sel induk dari orang dengan penyakit otak tertentu, sehingga mencerminkan varian gen dan kondisi lain yang dapat menyebabkan disfungsi penghalang darah-otak. hal>

Bukti awal konsep

Untuk mendemonstrasikan kegunaan potensial dari kumpulan baru ini, tim peneliti menggunakan rangkaian sel induk yang diturunkan dari pasien untuk membuat kumpulan yang secara akurat merekapitulasi ciri-ciri utama dari kondisi otak langka yang disebut malformasi kavernosa serebral.

Kelainan genetik ini, yang ditandai dengan terganggunya integritas sawar darah-otak, mengakibatkan terbentuknya kelompok pembuluh darah abnormal di otak, yang seringkali tampak menyerupai buah raspberry. Gangguan ini secara signifikan meningkatkan risiko stroke.

“Model kami secara akurat mereproduksi fenotipe penyakit, memberikan wawasan baru tentang patologi molekuler dan seluler penyakit serebrovaskular,” kata Guo.

Aplikasi potensial

Rekan penulis melihat banyak aplikasi potensial untuk assembleloid BBB:

• Pemeriksaan obat yang dipersonalisasi: Kumpulan BBB yang diturunkan dari pasien dapat berfungsi sebagai avatar untuk menyesuaikan terapi bagi pasien berdasarkan profil genetik dan molekuler unik mereka.
• Pemodelan Penyakit: Sejumlah kelainan neurovaskular, termasuk kondisi langka dan kompleks secara genetis, tidak memiliki sistem model yang baik untuk penelitian. Keberhasilan dalam menciptakan rakitan BBB dapat mempercepat pengembangan model jaringan otak manusia untuk berbagai kondisi.
• Penemuan obat dengan throughput tinggi: Meningkatkan produksi assemblyloid memungkinkan analisis yang lebih akurat dan cepat mengenai apakah obat otak potensial dapat secara efektif melewati BBB.
• Pengujian Toksin Lingkungan: Seringkali didasarkan pada sistem model hewan, rakitan BBB dapat membantu mengevaluasi efek racun dari polutan lingkungan, obat-obatan, dan senyawa kimia lainnya.
• Pengembangan imunoterapi: Dengan mengeksplorasi peran BBB dalam penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif, assembleloid baru dapat mendukung pemberian terapi imun ke otak.
• Penelitian Bioteknologi dan Biomaterial: Insinyur biomedis dan ilmuwan material dapat memanfaatkan model laboratorium BBB untuk menguji biomaterial baru, sarana penghantaran obat, dan strategi rekayasa jaringan.

“Secara keseluruhan, assembleloid BBB mewakili teknologi revolusioner dengan implikasi luas terhadap ilmu saraf, penemuan obat, dan pengobatan yang dipersonalisasi,” kata Guo.