Para peneliti telah membantah teori yang berlaku tentang timbulnya tumor usus besar

Studi yang dipimpin oleh para peneliti di Weill Cornell Medical College ini memberikan bukti baru bahwa sebagian besar kanker kolorektal dimulai dengan hilangnya sel induk usus sebelum perubahan genetik penyebab kanker terjadi. Temuan ini, yang dipublikasikan pada tanggal 29 Mei di jurnal Developmental Cell, menantang teori yang ada tentang timbulnya kanker kolorektal dan menyarankan cara baru untuk mendiagnosis penyakit ini sebelum terjadi.

“Kanker kolorektal sangat, sangat heterogen, yang selama bertahun-tahun membuatnya sulit untuk mengklasifikasikan tumor ini sebagai target terapi,” kata penulis studi senior Dr. Jorge Moscat, Profesor Onkologi dalam Patologi dan Patologi Homer T. Hurst III. Wakil ketua bidang seluler dan onkopatobiologi di Departemen Patologi dan Kedokteran Laboratorium di Weill Cornell Medical College. Heterogenitas ini, yaitu karakteristik sel tumor yang bervariasi antar pasien dan juga dalam tumor yang sama, membuat pengobatan menjadi sangat menantang.

Tumor kolorektal dapat timbul dari dua jenis polip prakanker: adenoma konvensional dan adenoma bergerigi. Sebelumnya diperkirakan bahwa adenoma konvensional berkembang dari mutasi pada sel induk normal yang terletak di bagian bawah kripta, struktur seperti lubang di mukosa usus. Adenoma bergerigi, sebaliknya, berhubungan dengan jenis sel induk berbeda dengan karakteristik janin yang muncul secara misterius di ujung kriptus. Para ilmuwan menggambarkan proses pembentukan tumor yang berbeda ini sebagai “bottom-up” dan “top-down.”

“Kami ingin menentukan dengan tepat bagaimana kedua jalur ini dimulai dan berkembang untuk lebih memahami heterogenitasnya seiring perkembangan kanker,” kata rekan penulis studi Dr. Maria Diaz-Meco, Profesor Onkologi dalam Patologi Homer T. Hurst di Departemen Patologi dan Kedokteran Laboratorium di Weill Cornell Medical College dan anggota Meyer Cancer Center di Weill Cornell Medical College. Hal ini sangat penting terutama untuk tumor bergerigi, yang terkadang diabaikan oleh dokter karena bentuknya yang awalnya datar dan kemudian dapat menjadi kanker agresif.

Penulis pertama penelitian ini adalah Dr. Hiroto Kinoshita dan Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, rekan pascadoktoral di Departemen Patologi dan Kedokteran Laboratorium di Weill Cornell Medical College.

Mengungkap penyebab kanker kolorektal

Para peneliti sebelumnya menemukan bahwa banyak tumor kolorektal pada kedua jenis orang tersebut memiliki tingkat protein yang sangat rendah yang disebut protein kinase C atipikal (aPKC). Sebuah studi baru meneliti apa yang terjadi ketika gen aPKC dinonaktifkan pada model hewan dan kultur organoid usus.

“Kami mendekati proyek ini dengan teori bottom-up dan top-down, namun kami terkejut saat menemukan bahwa kedua jenis tumor tersebut menunjukkan hilangnya sel induk usus setelah inaktivasi gen aPKC,” kata Dr. Moscat, yang juga anggota dari Sandra dan Edward Meyer di Weill Cornell Medical College.

Karakteristik sel induk apikal pada adenoma bergerigi muncul hanya setelah sel induk normal di bagian bawah ruang bawah tanah mati, sehingga membuat struktur seluruh ruang bawah tanah menjadi berantakan. “Jadi kanker biasa berkembang dari bawah ke atas, dan kanker bergerigi juga berkembang dari bawah ke atas,” kata Dr. Moscat.

Temuan ini menunjukkan adanya model terpadu baru untuk timbulnya kanker kolorektal, di mana kerusakan pada kriptus usus menyebabkan penurunan ekspresi protein aPKC, yang menyebabkan hilangnya sel induk normal di bagian bawah kripta. Tanpa sel induk ini, kriptus tidak dapat beregenerasi. Untuk bertahan hidup, struktur tersebut dapat menghasilkan populasi pengganti sel induk regeneratif di bagian bawah atau lebih banyak sel induk mirip janin di bagian atas. Sel pengganti ini kemudian dapat menyebabkan kanker.

“Jika kita dapat lebih memahami bagaimana ekspresi protein aPKC diatur, kita dapat mengontrol dan mencegah perkembangan tumor serta lebih memahami perkembangan tumor,” kata Dr. Maria Diaz-Meco.

Tim tersebut kini mempelajari pola ekspresi aPKC pada tumor manusia pada berbagai tahap dengan harapan dapat mengembangkan uji molekuler yang dapat digunakan untuk mendeteksi tumor secara dini, mengklasifikasikan tumor pada pasien, dan mengembangkan pengobatan yang lebih baik.