Protein kunci diidentifikasi dalam mencegah keropos tulang pada osteoporosis

Osteoporosis, suatu kondisi yang ditandai dengan tulang keropos dan rapuh, menimbulkan ancaman signifikan terhadap kesehatan tulang. Tulang, sebagai penopang struktural utama tubuh manusia, memberikan dukungan penting. Ketika massa tulang menurun, hal ini tidak hanya mengganggu dukungan tersebut, tetapi juga mengganggu fungsi secara keseluruhan, sehingga menyebabkan penurunan kualitas hidup.

Seiring dengan meningkatnya kejadian osteoporosis pada populasi lanjut usia, beban terhadap sumber daya layanan kesehatan untuk perawatan jangka panjang pun meningkat. Oleh karena itu, penting untuk memahami mekanisme yang berkontribusi terhadap perkembangan osteoporosis dan mengembangkan pengobatan yang ditargetkan dan efektif untuk meminimalkan dampak jangka panjangnya.

Osteoblas dan osteoklas adalah dua jenis sel yang berperan penting dalam pemeliharaan dan remodeling jaringan tulang. Meskipun osteoblas adalah sel pembentuk tulang dan bertanggung jawab atas sintesis dan pengendapan jaringan tulang baru, osteoklas adalah sel pengurai tulang yang terlibat dalam pembusukan dan pengangkatan jaringan tulang tua atau rusak.

Peningkatan proporsi osteoklas menyebabkan pengeroposan tulang pada kondisi seperti osteoporosis, rheumatoid arthritis (radang sendi) dan metastasis tulang (kanker yang telah menyebar ke tulang). Osteoklas muncul dari diferensiasi makrofag atau monosit yang merupakan jenis sel imun.

Menghambat diferensiasi osteoklas dapat berfungsi sebagai strategi terapi untuk mencegah pengeroposan tulang. Namun, mekanisme molekuler yang tepat yang mengatur proses kompleks remodeling tulang masih belum jelas.

Dalam sebuah studi baru, Profesor Tadayoshi Hayata, Bapak Takuto Konno dan Ibu Hitomi Murachi dari Tokyo University of Science, bersama dengan rekan-rekannya, menyelidiki lebih dalam regulasi molekuler diferensiasi osteoklas. Stimulasi oleh ligan aktivator faktor nuklir kappa B (RANKL) menginduksi diferensiasi makrofag menjadi osteoklas.

Selain itu, jalur pensinyalan protein morfogenetik tulang (BMP) dan faktor pertumbuhan transformasi (TGF)-β telah terlibat dalam regulasi diferensiasi osteoklas yang dimediasi oleh RANKL. Dalam studi saat ini, para peneliti berusaha untuk menguji peran Ctdnep1, suatu fosfatase (enzim yang menghilangkan gugus fosfat) yang dilaporkan menekan jalur sinyal BMP dan TGF-β.

Studi ini dipublikasikan di jurnal Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesor Hayata menyatakan: "RANKL bertindak sebagai 'akselerator' untuk diferensiasi osteoklas. Mengendarai mobil tidak hanya membutuhkan akselerator, namun juga rem. Di sini kami menemukan bahwa Ctdnep1 bertindak sebagai 'rem' dalam diferensiasi osteoklas." hal>

Para peneliti pertama-tama menguji ekspresi Ctdnep1 pada makrofag dari tikus yang diobati dengan RANKL dan sel kontrol tanpa pengobatan. Mereka mencatat bahwa ekspresi Ctdnep1 tidak berubah sebagai respons terhadap stimulasi RANKL. Namun, ia terlokalisasi di sitoplasma dalam bentuk granular di makrofag dan berdiferensiasi menjadi osteoklas, berbeda dari lokalisasi perinuklear normalnya pada tipe sel lain, hal ini menunjukkan fungsi sitoplasmanya dalam diferensiasi osteoklas.

Selain itu, KO Ctdnep1 (penurunan regulasi gen) mengakibatkan peningkatan jumlah osteoklas yang positif terhadap asam fosfatase tahan tartrat (TRAP), di mana TRAP merupakan penanda diferensiasi osteoklas.

KO Ctdnep1 menghasilkan peningkatan ekspresi penanda diferensiasi utama, termasuk "Nfatc1," sebuah faktor transkripsi utama yang diinduksi oleh RANKL untuk diferensiasi osteoklas. Hasil-hasil ini mendukung “fungsi penghambatan” Ctdnep1, dimana ia secara negatif mengatur diferensiasi osteoklas. Selain itu, knockout Ctdnep1 juga mengakibatkan peningkatan penyerapan kalsium fosfat, yang menunjukkan adanya peran penghambatan Ctdnep1 dalam resorpsi tulang.

Akhirnya, meskipun KO Ctdnep1 tidak mengubah jalur pensinyalan BMP dan TGF-β, sel-sel yang kekurangan Ctdnep1 menunjukkan peningkatan kadar protein terfosforilasi (teraktivasi) yang merupakan produk dari jalur pensinyalan RANKL. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa efek penekanan Ctdnep1 pada diferensiasi osteoklas mungkin tidak dimediasi melalui jalur pensinyalan BMP dan TGF-β, namun melalui regulasi negatif jalur pensinyalan RANKL dan tingkat protein Nfatc1.

Secara keseluruhan, hasil-hasil ini memberikan wawasan baru mengenai proses diferensiasi osteoklas dan mengidentifikasi target terapi potensial yang dapat digunakan untuk mengembangkan pengobatan yang bertujuan mengurangi pengeroposan tulang akibat aktivitas osteoklas yang berlebihan. Selain penyakit yang ditandai dengan pengeroposan tulang, Ctdnep1 juga telah diidentifikasi sebagai faktor penyebab medulloblastoma, tumor otak masa kanak-kanak. Para penulis optimis penelitian mereka dapat diperluas ke penyakit manusia lainnya di luar metabolisme tulang.

Profesor Hayata menyimpulkan: "Hasil kami menunjukkan bahwa Ctdnep1 diperlukan untuk mencegah osteoklastogenesis yang berlebihan. Hasil ini mungkin lebih lanjut memperluas pengetahuan tentang bagaimana jaringan fosforilasi-defosforilasi mengendalikan diferensiasi osteoklas dan mungkin memberikan strategi terapi baru untuk pengobatan penyakit tulang yang terkait dengan osteoklastogenesis." aktivitas osteoklas yang berlebihan."