Sebuah protein baru ditemukan, yang akan menjadi sasaran pengobatan diabetes

Pada tingkat dasar, diabetes adalah penyakit yang disebabkan oleh stres. Stres mikroskopis, menyebabkan radang dan menghalangi produksi pankreas insulin, dan stres sistemik karena hilangnya hormon yang mengatur gula darah. Para ilmuwan di University of California di San Francisco (UCSF) menemukan sebuah molekul yang memainkan peran kunci dalam meningkatkan stres pada tahap awal diabetes, protein TXNIP (protein yang berinteraksi dengan tioredoksin). Molekul ini merangsang perkembangan proses inflamasi yang menyebabkan kematian sel pankreas yang menghasilkan insulin.

Hasil penelitian tersebut dipublikasikan di jurnal Cell Metabolism bersamaan dengan karya ilmuwan di University of Washington di St. Louis (Washington University in St. Louis).

Studi ini dapat disebut peta jalan untuk pengembangan obat baru, mekanisme tindakan yang akan menjadi pemblokiran efek TXNIP dan pencegahan atau penangguhan, sehingga pengembangan proses peradangan yang diperkuat protein. Ilmuwan yang bekerja di bidang ini percaya bahwa strategi ini dapat memberi manfaat bagi pasien pada tahap awal penyakit ini, ketika diabetes baru mulai berkembang atau harus dikembangkan dalam waktu dekat (periode ini disebut "bulan madu").

Sejumlah penelitian klinis telah menunjukkan bahwa perubahan pola makan dan pendekatan lainnya dapat menunda timbulnya diabetes pada beberapa orang dan bahkan mencegah perkembangannya pada orang lain. Tujuan utama dari penelitian ini - untuk menemukan cara untuk memperpanjang "bulan madu" selama periode tertentu, menjelaskan direktur Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor kedokteran di UCSF dan peneliti di UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) dan California Institute for Kuantitatif biosciences (Institut California untuk Biosains Kuantitatif).

Dasar diabetes adalah terganggunya fungsi sel khusus sel pankreas - beta, hormon penghasil insulin, mengatur gula darah. Satu sel beta dapat mensintesis satu juta molekul insulin per menit. Ini berarti bahwa sekitar satu miliar sel beta pankreas yang sehat menciptakan lebih banyak molekul insulin per tahun daripada butiran pasir di pantai manapun dan di padang pasir manapun di dunia. Jika sel beta mati, pankreas tidak dapat memproduksi cukup insulin, dan tubuh tidak dapat mempertahankan kadar gula darah yang tepat. Inilah yang terjadi dengan diabetes.

Studi yang dilakukan dalam beberapa tahun terakhir telah memungkinkan Dr. Pope dan rekan-rekannya untuk menyimpulkan bahwa stres dari retikulum endoplasma (ER) adalah dasar penghancuran sel beta dan diabetes.

Retikulum endoplasma hadir di sel manapun, dan strukturnya yang tertutup membran terlihat jelas di bawah mikroskop. Di semua sel, ER memainkan peran penting, membantu mengolah dan menggumpalkan protein yang disintesis oleh mereka. Tapi untuk sel beta struktur ini sangat penting karena fungsi khusus mereka - sekresi insulin.

Akumulasi dalam retikulum endoplasma (ER) untuk diperbaiki lagi tingkat tinggi protein dilipat menyebabkan hyperactivation dari jalur sinyal intraselular, yang disebut respon terhadap protein dilipat (respon protein dilipat, UPR), yang tujuannya adalah untuk memungkinkan program apoptosis. Para ilmuwan telah menentukan bahwa protein TXNIP adalah simpul penting dalam "reaksi terminal terhadap protein yang tidak dilipat." Protein TXNIP dengan cepat diinduksi oleh IRE1α, sebuah bifunctional kinase / endoribonuclease (RNase) dari retikulum endoplasma. Protein hiperaktif IRE1α meningkatkan stabilitas matriks RNA TXNIP dengan mengurangi tingkat miR-17 miRNA miRNA yang mendestabilkan TXNIP. Pada gilirannya, peningkatan TXNIP tingkat protein mengaktifkan inflamasomu NLRP3, menyebabkan pembelahan procaspase-1 dan sekresi interleukin 1β (IL-1β) tikus Akita gen penghapusan TXNIP mengurangi kematian pankreas β-sel selama ER stres dan menekan diabetes karena salah pentahapan proinsulin . Akhirnya, penghambat molekul RNase IRE1α kecil menghambat sintesis TXNIP dengan menghalangi sekresi IL-1β. Dengan demikian, jalur IRE1α-TXNIP terminal yang digunakan dalam menanggapi protein dilipat untuk merangsang peradangan aseptik dan kematian sel terprogram dan bisa menjadi target untuk pengembangan obat yang efektif untuk mengobati penyakit degeneratif sel.

Jika Anda menerima sel beta untuk pabrik miniatur, ER dapat disebut gudang pengiriman - tempat produk akhir dikemas dengan indah, dipasok dengan label alamat dan dikirim ke tempat tujuan.

Retikulum endoplasma sel sehat mirip dengan gudang yang terorganisir dengan baik: barang diproses dengan cepat, dikemas dan dikirim. Dan ER dalam keadaan stres menyerupai reruntuhan dengan muatan kosong yang tidak dikemas di mana-mana. Semakin lama ini terus berlanjut, semakin banyak kerusakan, dan tubuh memecahkan masalah ini secara radikal: ia membakar pabrik ke tanah hampir dan menutup gudangnya.

Secara ilmiah, sel memulai apa yang dikenal sebagai "reaksi terhadap protein yang tidak dilipat" di UGD. Proses ini mengaktifkan peradangan yang dimediasi oleh protein interleukin-1 (IL-1), dan pada akhirnya mencakup kematian sel yang diprogram apoptosis.

Pada skala seluruh tubuh, kerugian seperti itu tidak begitu mengerikan: memiliki sekitar satu miliar sel beta di pankreas, kebanyakan orang dapat membeli kemewahan kehilangan sejumlah kecil dari mereka. Masalahnya adalah bahwa sejumlah besar orang membakar terlalu banyak "gudang".

"Pankreas tidak memiliki cadangan yang begitu besar - jika sel-sel ini mulai mati, sisanya harus bekerja" untuk dua orang, "jelas Dr. Papa. Pada titik tertentu fraktur, keseimbangannya rusak dan diabetes berkembang.

Menyadari pentingnya proses peradangan pada perkembangan diabetes, beberapa perusahaan farmasi sudah melakukan uji coba klinis obat baru, yang targetnya adalah protein interleukin-1.

Dalam karyanya, Dr. Papa dan rekan-rekannya menekankan peran peserta kunci yang saat ini diremehkan dalam proses ini - protein TXNIP - sebagai target obat baru: TXNIP terlibat dalam memulai tekanan destruktif ER, reaksi terhadap protein terbalik, peradangan dan kematian sel.

Para peneliti menemukan bahwa pada awal proses ini, protein IRE1 menginduksi TXNIP, yang secara langsung mengarah pada sintesis IL-1 dan peradangan. Menghapus TXNIP dari persamaan melindungi sel dari kematian. Memang, ketika tikus tanpa TXNIP disilangkan dengan hewan yang rentan terkena diabetes, keturunannya benar-benar kebal dari penyakit ini, karena sel beta penghasil insulin mereka mampu bertahan.

Menurut Dr. Papa, penghambatan TXNIP pada manusia dapat melindungi sel beta mereka, mungkin dengan menunda timbulnya diabetes - sebuah gagasan yang sekarang perlu dikembangkan dan, akhirnya, diuji dalam uji klinis.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]