"Antibiotik Tersembunyi": Kelas Baru Zat Antijamur yang Ditemukan pada Jamur Umum

Para ilmuwan telah menunjukkan bahwa jika ekstrak mikroorganisme "mentah" tidak diuji secara keseluruhan, melainkan dipisahkan terlebih dahulu menjadi fraksi-fraksi dan segera disaring molekul-molekul yang diketahui menggunakan spektrum massa, maka zat aktif tersembunyi akan mulai muncul dalam sampel yang sama. Inilah bagaimana mereka menemukan koniotin - lipopeptibiotik linear langka dari jamur Coniochaeta hoffmannii. Koniotin A ternyata aktif melawan "masalah keempat" dari daftar WHO: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, dan Aspergillus fumigatus; selain itu, koniotin A juga menyerang β-glukan dinding sel, yang menyebabkan sel "membangun kembali" dinding sel dan menjadi lebih rentan terhadap kaspofungin. Penelitian ini dipublikasikan di Nature Communications.

Latar belakang

• Mengapa semua orang sangat membutuhkan antijamur baru? Di klinik, sebenarnya terdapat beberapa kelas utama agen sistemik (azol, poliena, echinocandin; ibrexafungerp, rezafungin, dll. yang baru ditambahkan), dan resistensi berkembang lebih cepat daripada munculnya "kimia" dengan target baru. Tinjauan terhadap alur kerja menekankan: ada kemajuan, tetapi peluangnya masih sempit.
• Mengapa Candida auris? Jamur ini merupakan jamur nosokomial dengan resistensi multiobat yang sering terjadi, wabah di rumah sakit, dan dampak yang parah; WHO telah mengklasifikasikannya sebagai prioritas kritis bersama dengan C. albicans, A. fumigatus, dan C. neoformans. Pedoman CDC secara khusus menekankan pengujian kerentanan dan pemantauan resistensi.
• Masalah echinocandin (kaspofungin, dll.). Mereka adalah "utama" terapi kandidiasis invasif: mereka menghambat sintesis β-1,3-D-glukan di dinding sel. Namun, mutasi FKS1 yang mengurangi sensitivitas terhadap echinocandin semakin banyak ditemukan pada C. auris – oleh karena itu, muncul minat terhadap molekul yang "mengaitkan" aksi kaspofungin atau melewati titik lemahnya.
• Dari mana kerangka molekuler baru mungkin berasal? Secara historis, produk alami jamur dan bakteri merupakan sumber utama kemotipe anti-infeksi. Namun, ekstrak "kasar" seringkali dipenuhi senyawa dominan yang telah diketahui. Oleh karena itu, penyaringan modern mengandalkan fraksinasi awal dan dereplikasi berdasarkan LC-MS/MS dan jaringan molekuler (GNPS, SNAP-MS) untuk dengan cepat menyaring senyawa yang "sangat familiar" dan menangkap metabolit langka.
• Siapakah peptaibiotik? Peptaibiotik adalah peptida nonribosomal linier yang kaya akan asam amino unik Aib, paling sering ditemukan pada jamur dari genus Trichoderma; kelas ini dikenal karena aktivitas membran dan ketahanannya terhadap proteolisis. Lipopeptaibiotik adalah varietas "ekor gemuk" mereka. Dengan latar belakang ini, penemuan koniotin pada Coniochaeta memperluas geografi kelas ini dan menyediakan "kerangka" kimia baru.
• Apa yang ditambahkan oleh makalah ini? Para penulis menunjukkan bahwa pustaka ekstrak mikroba prafraksinasi + dereplikasi MS cepat secara dramatis meningkatkan hasil kandidat "yang benar-benar baru", dan pada platform ini mereka mengisolasi koniotin A–D — lipopeptaibiotik yang aktif melawan C. auris dan jamur penting lainnya secara klinis. Targetnya adalah β-glukan dinding sel; efeknya mengarah pada sinergi dengan kaspofungin. Ini merupakan mekanisme baru (aktivitas membran lebih sering dijelaskan untuk peptaibiotik) dan ide praktis untuk kombinasi di mana echinocandin "mengendur".
• Mengapa semua ini terjadi dalam praktik? C. auris dengan mutasi FKS dan biofilm sudah membatasi pilihan terapi; molekul baru yang mengganggu arsitektur dinding dan meningkatkan echinocandin merupakan cara yang menjanjikan untuk mengurangi risiko kegagalan pengobatan dan mengatasi resistensi.

Bagaimana "pemula" itu ditemukan

Para peneliti menyusun pustaka ekstrak prefraksinasi dari bakteri dan jamur dan menjalankannya terhadap dua spesies Candida, C. auris dan C. albicans. Pendekatan ini secara dramatis meningkatkan jumlah hit dibandingkan dengan ekstrak kasar dan memungkinkan dereplikasi cepat kelas yang diketahui (enniatin, surfaktin, tunikamisin) dari sidik jari MS/MS, dengan fokus pada puncak aktivitas yang tidak diketahui dari Coniochaeta. Dipandu oleh aktivitas fraksi, tim mengisolasi empat molekul terkait, koniotin A–D. Nenek moyang mereka dikonfirmasi oleh klaster PKS–NRPS hibrida (~182 kb; 21 modul NRPS — tepat 21 residu asam amino dari peptida). Klaster tersebut mengandung banyak asam amino yang tidak biasa (misalnya, asam α-aminobutirat, Aib), yang khas untuk peptibiotik dan dikaitkan dengan resistensi mereka terhadap proteolisis.

Berapa banyak yang "diambil" oleh jamur (MIC dari tabel)

Dalam uji sensitivitas (pengenceran mikrobroth), coniotin A menunjukkan:

• C. auris (isolat klinis resisten): MIC 8 μg/mL pada tiga galur; 4 μg/mL pada satu galur. Sebagai perbandingan, kaspofungin pada galur-galur ini: MIC 64 μg/mL, dan flukonazol - >64 μg/mL.
• A. fumigatus (termasuk FluR): MIC 4 μg/mL; flukonazol tidak efektif (>64 μg/mL) dan kaspofungin lemah (64 μg/mL).
• C. neoformans H99: MIC 4 μg/ml.

Keuntungan terpisah adalah selektivitas: pada eritrosit manusia, hemolisis hanya dimulai pada >256 μg/ml, yang secara signifikan “lebih jauh” daripada tingkat terapeutik untuk amfoterisin B (8 μg/ml dalam pengujian yang sama).

Cara kerjanya

Coniotin A tidak terakumulasi di dalam sel dan mengenai permukaan:

• Mengikat β-glukan dinding sel (spektrometri massa pull-down),
• Mencegah β-1,3-glukanase memecah laminarin dan menghambat aktivasi faktor G (reagen Glucatell®),
• Ini menginduksi respons remodeling dinding (pertumbuhan kitin, penebalan septa) dan gangguan morfologi yang terlihat pada gambar konfokal dan TEM.
  Akibatnya, C. auris menjadi lebih sensitif terhadap kaspofungin: kombinasi ini secara dramatis menurunkan MIC kaspofungin hingga ambang batas klinis CLSI sebesar 2 μg/mL untuk isolat "berat".

Apakah ada model hidup?

Ya, tetapi belum pada mamalia: dalam model C. elegans, koniotin A (8 μg/ml) mengurangi kolonisasi C. albicans dan memperpanjang umur cacing yang terinfeksi C. auris yang resistan terhadap berbagai obat dibandingkan dengan amfoterisin B dan kontrol. Ini adalah "demo teknologi" singkat tentang potensinya; mamalia adalah langkah selanjutnya.

Mengapa ini penting?

• Kelas-kelas baru sangat dibutuhkan. Klinik ini hanya memiliki tiga kelompok utama antijamur sistemik dalam gudangnya; resistensi semakin meningkat, dan Candida auris merupakan prioritas penting dalam daftar WHO. Oleh karena itu, setiap "kerangka baru" molekul dengan mekanisme yang berbeda sangat berharga.
• Platform ini juga merupakan anugerah. Pendekatannya sendiri—fraksinasi murah + skrining dan dereplikasi MS yang cepat—membantu mendeteksi metabolit langka yang "teredam" dan hilang dengan latar belakang senyawa dominan dalam ekstrak kasar. Hal ini dapat diskalakan untuk laboratorium akademis, tidak hanya untuk skrining farmasi skala besar.
• Kombinasi dengan echinocandin: Serangan tepat ke permukaan β-glukan mengikat caspofungin ke targetnya—strategi logis untuk mengatasi resistensi C. auris.

Lalat dalam salep dan rencana

Belum ada data pada mamalia: kita perlu memeriksa farmakokinetik, toksikologi, jendela terapi, dan memilih bentuk (kemungkinan besar parenteral atau topikal, mengingat sifat kimia fisik molekulnya). Struktur dan kontak dengan β-glukan perlu diklarifikasi pada tingkat NMR/kristalografi, dan "risiko resistensi" di bawah tekanan jangka panjang perlu diperiksa. Namun, saat ini koniotin tampak seperti kandidat nyata untuk penggunaan praklinis, dan platform itu sendiri merupakan jalur menuju antijamur alami "tersembunyi" lainnya.

Sumber: Chen X. dkk. Coniontins, lipopetaibiotik yang aktif melawan Candida auris, diidentifikasi dari pustaka fraksinasi produk alami mikroba. Nature Communications 16, 7337 (2025), diterbitkan 8 Agustus 2025. Tabel MIC dan eksperimen mekanisme kunci terdapat dalam artikel utama.