Nanobodi melawan kanker paru-paru: memberikan kemoterapi langsung ke tumor

Transduksi Sinyal dan Terapi Target menghadirkan platform untuk terapi target adenokarsinoma paru (LUAD): para peneliti menciptakan nanobodi A5 terhadap protein CD155 (PVR), yang diekspresikan secara berlebihan pada LUAD dan dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk. A5 tidak hanya "melekat" dengan kuat pada CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), tetapi juga menghambat migrasi sel tumor, dan ketika dikombinasikan dengan liposom yang mengandung doksorubisin, ia meningkatkan penyerapan dan sitotoksisitas terhadap sel CD155-positif hingga 2-3 kali lipat. Pada model tikus dan xenograft dari organoid tumor paru, konjugat semacam itu memperlambat pertumbuhan dan mengenai target dengan lebih akurat.

Latar Belakang Penelitian

Adenokarsinoma paru (LUAD) adalah subtipe kanker paru yang paling umum dan penyebab utama kematian akibat kanker. Bahkan di "era target dan imunoterapi", sebagian besar pasien tidak memiliki mutasi pemicu dengan obat yang tersedia, dan mereka yang memilikinya dengan cepat mengembangkan resistansi. Imunoterapi PD-1/PD-L1 telah meningkatkan hasil, tetapi hanya sebagian kecil yang merespons, seringkali dalam waktu singkat. Oleh karena itu, target baru yang secara bersamaan mengatasi invasi tumor dan penghindaran imun mulai mengemuka.

CD155 (alias PVR/Necl-5) adalah molekul superfamili imunoglobulin yang sering diekspresikan secara berlebihan oleh sel tumor LUAD. CD155 memiliki "peran" ganda. Di satu sisi, ia merupakan hub kontak imun: ia mengikat reseptor inhibitor TIGIT dan CD96 pada sel T dan NK (menghambatnya) dan kostimulator CD226 (mengaktifkannya). Dengan kelebihan CD155, keseimbangan bergeser ke arah rem imun, yang membantu tumor menghindari pengawasan. Di sisi lain, CD155 terlibat dalam adhesi dan migrasi: melalui kontak fokal (FAK/PXN) dan sitoskeleton, ia meningkatkan motilitas dan invasi sel, yang secara klinis dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk.

Dengan latar belakang ini, gagasan "serangan ganda" terasa logis: menggunakan CD155 baik sebagai alamat untuk pengiriman sitostatika maupun sebagai pengungkit untuk melemahkan migrasi/invasi. Antibodi monoklonal klasik tidak selalu mampu mengatasi penargetan: ukurannya besar, penetrasi jaringan tumor padat lebih buruk, dan biaya produksinya lebih mahal. Nanobodi (VHH) - antibodi domain tunggal unta - berukuran lebih kecil (~15 kDa), lebih stabil, lebih mudah dikonstruksi, lebih mudah berikatan silang dengan pembawa (liposom, nanopartikel), dan berdifusi lebih baik ke dalam tumor. Nanobodi dapat "ditanam" di permukaan liposom dengan doksorubisin atau "kargo" lain, sehingga meningkatkan penangkapan CD155-tinggi oleh sel.

Terdapat pula jebakan yang penting untuk dipertimbangkan dalam translasi: CD155 juga ditemukan di jaringan normal (diperlukan toksikologi yang cermat dan penilaian off-target), waktu paruh nanobodi yang pendek memerlukan perpanjangan waktu hidup (misalnya, pengikatan albumin/modifikasi PEG), dan kombinasi dengan imunoterapi (anti-PD-1/anti-TIGIT) perlu diuji kompatibilitas dan sinerginya. Namun demikian, jika penanganan CD155 memastikan akumulasi obat yang superior di dalam tumor dan sekaligus melemahkan kaskade migrasi (melalui paxillin/kontak fokal), hal ini akan memberikan peluang nyata untuk meningkatkan kontrol LUAD di area-area di mana skema konvensional telah habis.

Apa yang mereka lakukan?

• Nanobodi anti-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) dengan afinitas pikomolar untuk sel tumor paru-paru dipilih dan dikarakterisasi.
• Ditemukan bahwa kontak A5-CD155 “mematahkan” kontak fokal: kadar paxillin (PXN) menurun, yang mengakibatkan penurunan >50% dalam migrasi sel.
• Kami merakit liposom A5 dengan doksorubisin (A5-LNP-DOX) dan membandingkannya dengan liposom yang tidak berlabel dan A5 bebas.
• Kemanjurannya diuji secara in vitro (A549/CD155high) dan in vivo: model kanker paru-paru ortotopik dan xenograft dari organoid yang berasal dari pasien (LCO).

Hasil Utama

• Pengikatan: A5 terikat erat dengan sel CD155-positif; kompleks ini stabil karena ikatan hidrofobik dan hidrogen dalam CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Efek antimigrasi: penekanan kaskade adhesi fokal melalui PXN → >50% pengurangan migrasi.
• Pengiriman Obat: A5-LNP-DOX menghasilkan penyerapan seluler dan sitotoksisitas 2-3x lebih besar pada A549 dibandingkan dengan liposom kontrol.
• Terapi hewan: penghambatan pertumbuhan yang nyata pada kanker paru-paru ortotopik dan xenograft organoid; peningkatan apoptosis (kaspase-3 aktif), penurunan proporsi jaringan tumor pada histologi.

Mengapa target CD155 penting

CD155 di paru-paru tidak hanya berperan sebagai "pedal imun" (berinteraksi dengan CD226/TIGIT/CD96), tetapi juga berperan dalam adhesi dan pergerakan sel tumor. Dalam data klinis, aksis CD155-PXN berkorelasi dengan kelangsungan hidup: kadar kedua protein yang tinggi dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk pada pasien dengan LUAD. Hal ini menjadikan CD155 target ganda: untuk penghantaran obat dan untuk mengurangi invasi.

• Fakta dari biobank dan TMA:
  • CD155 dan PXN digabungkan dalam ekspresi dalam sampel;
  • PXN tinggi - kelangsungan hidup keseluruhan lebih pendek;
  • Kombinasi CD155 tinggi + PXN tinggi - kelangsungan hidup terburuk.

Mengapa nanobodi baik untuk onkologi?

• Ukuran ~1/10 dari IgG normal → penetrasi yang lebih baik ke dalam tumor.
• Stabilitas termal, kelarutan, perakitan modular untuk pembawa (liposom/nanopartikel).
• Produksi dalam sistem mikroba → lebih murah dan lebih berskala daripada antibodi klasik.
• Nanobodi sudah memiliki preseden klinis (caplacizumab), yang menyederhanakan jalur penerjemahan dalam onkologi.

Detail pengiriman: bagaimana A5 “membawa” doksorubisin

• A5-LNP-DOX secara khusus mengikat CD155 pada permukaan sel tumor, menargetkan liposom untuk endositosis.
• Dalam kultur A549/CD155tinggi, hal ini menyebabkan peningkatan 2-3x dalam akumulasi intraseluler dan kematian sel.
• Pada xenograft ortotopik paru dan xenograft LCO, obat ini mengurangi massa/volume tumor lebih banyak daripada analog tak terkonjugasi, dengan peningkatan apoptosis (sel kaspase-3+).

Apa artinya ini "dalam praktik"?

• Berpotensi diindikasikan di masa mendatang: LUAD CD155-tinggi (dengan PXN tinggi bersamaan - kelompok risiko tertinggi).
• Cara penggunaan: sebagai “kimia” yang ditargetkan (A5-LNP-DOX) dan sebagai agen anti-migrasi (blokade sumbu CD155-PXN).
• Di mana ia mungkin "macet": Isoform CD155 yang larut secara teoritis dapat "mencegat" A5, tetapi pada garis yang diuji, varian membran CD155α mendominasi; β/γ minimal.

Keterbatasan dan pertanyaan terbuka

• Ini adalah pekerjaan praklinis: model sel, tikus, garis organoid individu (variabilitas pasien belum tercakup).
• Keamanan farmakologis, toksikologi, farmakokinetik, dan perbandingan dengan pendekatan anti-CD155 yang ada (termasuk imunoterapi) diperlukan.
• Menguji kompatibilitas dengan obat imun (anti-TIGIT/PD-1) dan regimen dosis untuk sinergi yang lebih baik.

Mengapa berita itu penting?

Tim menunjukkan bahwa CD155 bukan hanya "alamat imun", tetapi juga "pegangan" yang praktis untuk penghantaran sitostatika yang presisi, dengan manfaat mekanistik: gangguan simultan migrasi melalui PXN. Jika hasilnya direplikasi dalam panel organoid yang lebih luas dan dalam toksikologi GLP, LUAD CD155 tinggi dapat menghasilkan kelas baru konjugat target yang ringkas, penetrasi tinggi, dan hemat biaya untuk diproduksi.

Sumber: Noh K. dkk. Penargetan CD155 pada adenokarsinoma paru: Terapi berbasis nanobodi A5 untuk pengobatan presisi dan penghantaran obat yang ditingkatkan. Transduksi Sinyal dan Terapi Terarah (diterbitkan 10 Juli 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.