Statin vs. Metastasis: Atorvastatin Memperlambat Kanker Paru 'Mesenkimal'

Obat "jantung" yang umum, atorvastatin, juga dapat bermanfaat dalam onkologi. Sebuah studi dalam Scientific Reports menunjukkan bahwa obat ini secara selektif menghambat pertumbuhan, migrasi, dan invasi sel kanker paru non-sel kecil (KKPKBS) dengan karakteristik mesenkimal. Mekanismenya adalah blokade aktivitas nuklir YAP/TAZ, koaktivator kunci jalur Hippo, melalui deplesi metabolit GGPP dalam jalur mevalonat. Efek ini hampir tidak berpengaruh pada sel "epitel" - fenotipe inilah yang menentukan sensitivitas terhadap statin.

Latar Belakang Penelitian

Kanker paru non-sel kecil (KKPNS) tetap menjadi salah satu penyebab utama kematian akibat kanker, dan perkembangan pada banyak subtipe molekuler masih relatif rendah. Varian dengan ciri mesenkimal yang menonjol (EMT-tinggi) khususnya "keras kepala": tumor tersebut bermetastasis lebih cepat, merespons kemoterapi dan imunoterapi standar dengan lebih buruk, dan rentan terhadap resistensi obat setelah pengobatan yang ditargetkan. Secara biologis, fenotipe agresif ini sering dikaitkan dengan peningkatan aktivitas koaktivator YAP/TAZ (jalur Hippo), yang mencakup program migrasi, invasi, dan kelangsungan hidup sel tumor.

Jalur Hippo-YAP/TAZ sensitif terhadap sinyal mekanis dan kondisi sitoskeleton, yang kemudian "memakan" produk jalur mevalonat - isoprenoid (misalnya, GGPP), yang diperlukan untuk prenilasi GTPase kecil (Rho/Rac). Ketika prenilasi terganggu, aktivitas pensinyalan Rho menurun, dan YAP/TAZ lebih jarang memasuki nukleus, sehingga memicu targetnya secara lemah. Hal ini menjadikan jalur mevalonat sebagai titik serangan "tidak langsung" yang menarik terhadap tumor yang bergantung pada YAP/TAZ.

Statin, inhibitor HMG-CoA reduktase, telah lama digunakan dengan aman dalam kardiologi, dan dalam model praklinis telah menunjukkan kemampuan untuk menguras kumpulan GGPP dan mengganggu nodus prenilatabel yang sama, sehingga memengaruhi migrasi dan proliferasi sel kanker. Namun, observasi klinis tentang efek "anti-kanker" statin masih kontradiktif, kemungkinan besar karena heterogenitas biologis tumor: jika sensitivitas memang ditentukan oleh fenotipe (EMT) dan ketergantungan pada YAP/TAZ, maka analisis "rata-rata" mengaburkan sinyal tersebut.

Oleh karena itu, logika penelitian saat ini: bukan untuk menguji statin "secara umum pada NSCLC", tetapi untuk berfokus pada subtipe mesenkimal, di mana YAP/TAZ memainkan peran utama. Jika dapat ditunjukkan pada tumor tersebut bahwa statin secara selektif meredam aktivitas nuklir YAP/TAZ dan menghambat invasi, hal ini akan membuka peluang untuk reposisi kelas obat yang murah dan telah diteliti dengan baik sebagai adjuvan - dengan pemilihan biomarker pasien (tanda tangan EMT, target YAP/TAZ) dan kombinasi rasional dengan standar pengobatan saat ini.

Apa yang dilakukan para ilmuwan?

• Efek atorvastatin dibandingkan pada beberapa lini sel NSCLC dengan fitur transisi epitel-mesenkimal (EMT) yang berbeda, mulai dari "epitel" hingga "mesenkimal".
• Viabilitas, migrasi, invasi, serta lokalisasi YAP/TAZ (nukleus/sitoplasma) dan ekspresi gen targetnya diukur.
• Selain itu, siRNA YAP dan TAZ “dimatikan” untuk menguji seberapa penting koaktivator itu sendiri bagi proliferasi.
• Efek anti-metastatik diuji secara in vivo pada embrio ayam (model CAM) dan pada model xenotransplantasi pada tikus.

Dalam sirkuit "mesenkimal", semuanya berjalan lancar. Atorvastatin secara andal mengurangi proliferasi, migrasi, dan invasi pada sel-sel mirip mesenkimal (vimentin↑, E-kadherin tidak ada dalam membran), sementara garis epitel merespons dengan lemah. Secara paralel, pada sel-sel sensitif, YAP/TAZ meninggalkan nukleus, gen targetnya "keluar" (misalnya, SLC2A1/GLUT1, ANKRD1), dan knockdown ganda YAP+TAZ menekan pertumbuhan pada semua garis yang diuji – artinya, jalur ini penting bagi semua orang, tetapi statin menonaktifkannya secara lebih efektif pada subtipe mesenkimal.

Secara singkat tentang mekanismenya

• Statin menghambat HMG-CoA reduktase → sintesis GGPP, “perlekatan” untuk GTPase kecil, menurun.
• Tanpa GGPP, sinyal Rho, yang biasanya mendorong YAP/TAZ ke dalam nukleus, bekerja kurang baik.
• Kesimpulan: YAP/TAZ yang terfosforilasi tetap berada dalam sitoplasma dan tidak mengaktifkan gen resistensi pertumbuhan/pergerakan/apoptosis.

Temuan utama

• Selektivitas fenotipe: NSCLC "mesenkimal" secara signifikan lebih sensitif terhadap atorvastatin daripada NSCLC "epitel".
• YAP/TAZ merupakan titik lemah: penekanan gabungannya oleh siRNA menghambat pertumbuhan semua lini; atorvastatin secara khusus mengurangi lokalisasi nukleus dan aktivitas YAP/TAZ lebih kuat pada sel mesenkimal.
• Sinyal anti-metastatik in vivo: dalam model CAM, statin mengurangi penyemaian sel di paru-paru embrio; pada xenograft tikus, ada tren, tetapi modelnya tidak ideal - penulis menekankan perlunya pengujian ortotopik.
• Heterogenitas bahkan di antara yang “mesenchymal”: salah satu garis (RERF-LC-MS) merespons lebih lemah - mungkin karena lebih sedikit ketergantungan pada YAP/TAZ.

Mengapa ini penting?

NSCLC dengan EMT yang parah merupakan subtipe yang lebih agresif dan rentan terhadap metastasis serta resistensi terhadap terapi. Penelitian ini mengisyaratkan reposisi statin sebagai adjuvan dalam kelompok ini—misalnya, di samping inhibitor EGFR, di mana aktivitas YAP dikaitkan dengan resistensi obat. Namun, tidak semua pasien memerlukan statin "untuk kanker": pemilihan biomarker sangat penting—tanda YAP/TAZ dan fenotipe EMT.

Bagaimana hal ini dapat mempengaruhi praktik

• Siapa yang harus dicari: pasien dengan NSCLC/YAP-TAZ-tinggi/EMT-tinggi (vimentin↑, E-kadherin↓; panel transkriptom target YAP/TAZ).
• Cara penggunaan: dikombinasikan dengan pengobatan utama (target, kemoterapi, IT) - sebagai upaya untuk menekan invasi/migrasi dan meningkatkan respons.
• Yang perlu dipantau: ekspresi target YAP/TAZ dan dinamika penanda EMT terhadap latar belakang penambahan statin.

Tapi mari kita tetap tenang

• Ini adalah biologi pra dan awal in vivo: model sel, CAM, xenograft, tanpa konfirmasi ortotopik penuh dan tanpa hasil klinis.
• Sensitivitas bergantung pada fenotipe; efek “semua-NSCLC” universal tidak diharapkan.
• Dosis/farmakokinetik penggunaan statin onkologi, interaksi obat dan risiko miopati memerlukan desain klinis yang cermat.

Konteks dalam dua kalimat

YAP/TAZ merupakan salah satu pendorong utama perilaku ganas pada banyak tumor, termasuk NSCLC; aktivitasnya meningkat khususnya pada subtipe mesenkimal. Wajar jika YAP/TAZ paling aktif, penghambatan jalur mevalonat menghasilkan efek antitumor yang lebih nyata – dan inilah yang ditunjukkan oleh penelitian ini.

Ringkasan

Atorvastatin memiliki argumen mekanistik yang kuat terhadap NSCLC mesenkimal: melalui YAP/TAZ, ia tidak hanya memperlambat pertumbuhan sel tetapi juga mengganggu motilitas dan invasi sel. Kini saatnya model ortotopik dan uji klinis pragmatis dengan pemilihan biomarker untuk memahami siapa dan dalam konteks apa strategi adjuvan ini benar-benar membantu.

Sumber: Ishikawa T. dkk. Atorvastatin menunjukkan efek antikanker dengan menghambat aktivitas YAP/TAZ pada kanker paru non-sel kecil mirip mesenkim. Scientific Reports 15:30167 (diterbitkan 18 Agustus 2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2