Bagaimana HIV-1 menyusun bagian-bagiannya: detail baru tentang interaksi protein Gag dengan RNA virus

Sebuah tim ilmuwan internasional dari Universitas Tokushima dan Institut Nasional Penyakit Menular Jepang menyajikan dalam Frontiers in Microbiology tinjauan komprehensif tentang mekanisme molekuler pengemasan virus imunodefisiensi manusia tipe 1 (HIV-1), di mana interaksi protein strukturalnya Gag dengan RNA genomik (gRNA) memainkan peran kunci.

Apa yang diketahui tentang pengemasan HIV-1?

HIV-1 terdiri dari cangkang luar tempat protein virus tertanam, dan inti padat bagian dalam yang berisi dua salinan RNA genomiknya. Protein Gag, "kerangka" virus, mengarahkan seluruh proses perakitan partikel virus baru:

1. Pengikatan membran: Domain N-terminal protein matriks (MA) mengenali lipid membran sel inang spesifik dan melokalisasi Gag ke lokasi yang diinginkan.
2. Pengemasan gRNA: Wilayah domain NC (domain nukleokapsid) Gag berinteraksi secara selektif dengan "elemen ψ" pada RNA virus, memastikan bahwa tepat dua untai gRNA ditangkap.
3. Multimerisasi dan pembentukan perancah: Domain CA (kapsid) mendorong pembentukan cincin Gag enam dimensi yang terorganisir menjadi "kisi" muda di bawah membran plasma.
4. Pematangan virion: Setelah pembelahan dari membran, protease virus “memotong” Gag menjadi komponen matang (MA, CA, NC dan p6), yang mengarah pada pembentukan bentuk partikel yang menular.

Data baru tentang peran interaksi Gag–gRNA

Tinjauan ini menyoroti beberapa penemuan penting dalam beberapa tahun terakhir:

• Pengemasan diferensial berbagai bentuk RNA. Selain gRNA utuh, virion dapat menangkap sebagian transkrip subgenomik, tetapi RNA untai ganda utuh dengan situs ψ-lah yang memastikan pembentukan partikel lengkap.
• Pengaturan jumlah paket. Jumlah monomer Gag per pembentukan vesikel sangat erat kaitannya dengan keberadaan gRNA: ketiadaannya menyebabkan pembentukan protein struktural "kosong" yang belum terealisasi.
• Interaksi lintas domain. Hubungan antara domain NC dan CA tumpang tindih dengan proses pengemasan RNA dan perakitan kapsid: mutasi sekecil apa pun pada NC menyebabkan struktur yang belum matang sehingga tidak dapat menginfeksi sel baru.

Metode dan bukti

Para penulis menggabungkan data dari mikroskopi krio-elektron, analisis biofisika interaksi protein-RNA, dan eksperimen seluler dengan versi mutan Gag. Pendekatan ini memungkinkan:

• Visualisasikan perubahan konformasi Gag setelah pengikatan gRNA.
• Untuk mengukur bagaimana elemen ψ yang berbeda memengaruhi stabilitas kompleks Gag–RNA.
• Menunjukkan penurunan hasil virion menular ketika kontak utama terganggu, yang menegaskan betapa pentingnya mereka.

Perspektif terapeutik

Memahami “kunci dan gembok” molekuler Gag–gRNA secara tepat membuka bidang baru dalam terapi antiretroviral:

• Carilah antagonis molekul kecil. Obat yang mencegah pengikatan domain NC ke elemen ψ dapat menghentikan pengemasan virus.
• Pengembangan inhibitor peptida. Fragmen sintetis yang meniru situs ψ mampu "mencegat" Gag sebelum kontak dengan gRNA yang sebenarnya.
• Pendekatan kombinasi. Kombinasi inhibitor protease klasik dan obat "pengemas" dapat memberikan efek sinergis, mengurangi kemungkinan terbentuknya galur yang resistan.

Kesimpulan

Makalah ini memajukan pemahaman kita tentang tahap akhir siklus hidup HIV-1, menyediakan basis bukti untuk intervensi inovatif. Selangkah demi selangkah, para ilmuwan semakin dekat untuk mengubah pengemasan RNA virus dari kekuatan menjadi kerentanan, yang dapat menjadi pelengkap penting bagi strategi antiretroviral yang ada.