Bagaimana Tubuh Belajar Melewati Obat Anti-Kanker yang Keras

Ada obat-obatan (misalnya, alovudin) yang tertanam dalam DNA selama proses penyalinan dan mengakhirinya: rantai putus, sel tidak dapat membelah secara normal - ini berguna melawan virus dan kanker. Namun, beberapa sel berhasil bertahan hidup. Sebuah makalah baru yang diterbitkan dalam Nucleic Acids Research menjelaskan caranya: enzim FEN1 membantu "membersihkan puing-puing", dan protein 53BP1, sebaliknya, terkadang memblokir semuanya dengan pita dan mengganggu proses perbaikan. Keseimbangan di antara keduanya menentukan apakah sel akan rusak atau keluar.

Latar belakang

Obat apa saja dan mengapa dibutuhkan? Ada obat yang tertanam dalam DNA selama proses penyalinannya dan memberikan "penghenti" - rantainya putus, sel tidak dapat membelah. Obat ini berguna melawan virus dan beberapa tumor. Contohnya adalah alovudin.

Di mana masalahnya? Dua masalah sekaligus:

1. beberapa sel normal menderita - efek samping;
2. Beberapa sel kanker belajar bertahan hidup dari obat-obatan tersebut - efektivitasnya menurun. Mengapa hal ini terjadi masih belum sepenuhnya jelas.

Bagaimana DNA disalin secara umum? Bayangkan sedang membangun jalan: satu aliran berjalan dalam jalur yang berkesinambungan (untai utama), aliran kedua dalam potongan-potongan pendek (untai tertinggal). Potongan-potongan ini - "fragmen Okazaki" - perlu dipotong dan direkatkan dengan hati-hati. Proses ini dilakukan oleh enzim FEN1 - semacam "pemangkas tepi" - tanpanya, sambungannya akan bengkok dan patah.

Siapa yang membunyikan alarm? Protein 53BP1 adalah "layanan darurat" DNA: segera setelah terjadi kerusakan di suatu tempat, ia akan langsung menuju ke sana, memasang "pita" peringatan, dan menyalakan sinyal perbaikan. Jika jumlahnya sedang, ini bagus, tetapi jika terlalu banyak "pita", pekerjaan akan terhenti - prosesnya tidak dapat diselesaikan.

Apa yang tidak jelas sebelum penelitian ini

• Mengapa rantai yang tertinggal (dengan perakitannya yang sepotong-sepotong) begitu rentan ketika terpapar obat-obatan yang “menggugurkan”?
• Dapatkah FEN1 membantu sel “membersihkan” dan melanjutkan hidupnya, bahkan jika obat tersebut termasuk dalam rantai tersebut?
• Dan bukankah kelebihan 53BP1 mengganggu proses ini, mengubah keamanan perimeter normal menjadi kemacetan lalu lintas?

Mengapa penulis mengambil karya tersebut?

Uji ide sederhana ini: keseimbangan FEN1 ↔ 53BP1 menentukan apakah sebuah sel akan bertahan dari pukulan pada DNA-nya. Jika FEN1 berhasil memotong dan merekatkan fragmen, dan 53BP1 tidak puas dengan "penghalang jalan", sel akan terus menggandakan diri dan bertahan hidup; jika tidak, kerusakan meningkat dan sel akan mati.

Mengapa ini penting selanjutnya?

Setelah memahami siapa dan bagaimana menyelamatkan sel dari obat-obatan yang “terfragmentasi”, kita dapat:

• pilih kombinasi (meningkatkan efek ketika tumor “diperbaiki dengan sangat cerdik”);
• mencari biomarker (memprediksi respons dan efek samping berdasarkan tingkat FEN1/perilaku 53BP1);
• membuat terapi lebih tepat dan aman.

Sebuah metafora sederhana

Bayangkan penyalinan DNA sebagai paving yang sedang membangun jalan baru.

• Alovudin ibarat batu bata di atas aspal: alat penggilas aspal tersebut melindasnya dan tidak dapat melangkah lebih jauh lagi, permukaannya pecah.
• FEN1 adalah tim pekerja pembersih: mereka memotong “lipatan” yang berlebih dan menyiapkan tepinya sehingga pekerja jalan akhirnya dapat mengaspal secara merata.
• 53BP1 - Layanan Darurat dengan lakban: melihat masalah dan memasang lakban agar "tidak ada yang menyentuhnya". Terkadang ini berguna, tetapi jika lakban terlalu banyak, perbaikan akan terhenti total.

Apa yang telah ditunjukkan oleh para ilmuwan

• Ketika FEN1 dimatikan, sel-sel menjadi sangat sensitif terhadap alovudin: banyak kerusakan DNA, penyalinan melambat, dan kelangsungan hidup menurun. Tanpa "tim pembersih", puing-puing tidak dapat dibersihkan.
• Jika 53BP1 juga dihilangkan dari sel yang sama, situasinya sebagian menjadi normal: “pita” dihilangkan, tukang reparasi dapat bekerja kembali, dan sel mentoleransi obat dengan lebih baik.
• Masalah utama terjadi di area di mana DNA disalin dalam potongan-potongan (yang disebut "fragmen Okazaki"). Di sana, pemangkasan dan "perekatan" yang cepat sangat penting - kerja FEN1. Dan 53BP1, jika jumlahnya terlalu banyak, mengganggu proses ini.

Diterjemahkan dari biologi ke kehidupan sehari-hari: FEN1 membantu "membersihkan" dan melanjutkan perbaikan kanvas, bahkan jika "batu bata" (alovudine) ditemukan. 53BP1 dalam batas wajar - perlindungan perimeter, tetapi jika berlebihan dapat menyebabkan kemacetan lalu lintas.

Mengapa dokter dan farmakolog perlu mengetahui hal ini?

• Kombinasi obat. Jika tumor telah belajar menoleransi obat-obatan "fragmenter", ia mungkin melakukannya dengan mengorbankan FEN1. Maka, pukulan ganda masuk akal: memecah DNA + mengganggu pembersihan (menargetkan FEN1). Ini masih merupakan ide untuk penelitian, tetapi sudah dengan mekanisme yang jelas.
• Siapa yang akan mendapat manfaat dan siapa yang tidak. Kadar FEN1 dan perilaku 53BP1 dapat dianggap sebagai biomarker: keduanya merupakan prediktor respons dan efek samping yang lebih baik.
• Keamanan: Memahami jalur FEN1 ↔ 53BP1 secara teoritis dapat mengurangi toksisitas pada sel sehat dengan menyesuaikan dosis dan jadwal.

Penting untuk tidak melebih-lebihkan

Ini adalah model sel, bukan uji klinis. Kami memahami mekanismenya, tetapi kami belum tahu cara terbaik dan aman untuk melakukan intervensi pada pasien. Studi diperlukan pada jaringan manusia dan dengan obat lain dalam kelas yang sama.

Kesimpulan

Obat-obatan yang memecah DNA memang ampuh. Namun, hasilnya ditentukan oleh pembersihan setelah kecelakaan. Jika "pembersih" FEN1 berhasil dan "pita darurat" 53BP1 tidak menghambat perbaikan, sel akan bertahan dari kerusakan. Jika tidak, sel akan rusak. Setelah memahami dialog antara kedua protein ini, para ilmuwan mendapatkan ide-ide baru tentang cara meningkatkan efek anti-kanker dan mengurangi kerusakannya secara bersamaan.