Flu dan COVID-19 dapat 'membangunkan' sel kanker payudara yang tidak aktif di paru-paru

Sebuah makalah yang diterbitkan di Nature menghubungkan penyakit menular dan onkologi dengan benang merah langsung: virus pernapasan umum—influenza dan SARS-CoV-2—mampu "membangunkan" sel kanker payudara diseminata yang telah dorman di paru-paru selama bertahun-tahun setelah pengobatan berhasil. Menggunakan model tikus, para penulis menunjukkan bahwa hanya beberapa hari setelah infeksi, sel-sel tersebut kehilangan fenotipe "dorman" mereka, mulai membelah, dan dalam dua minggu mengembangkan fokus metastasis. Kunci peralihan ini adalah mediator inflamasi interleukin-6 (IL-6). Analisis UK Biobank dan basis data Flatiron Health menambahkan konteks manusia: "penyintas" kanker yang menderita COVID-19 memiliki risiko kematian akibat kanker hampir dua kali lebih tinggi, dan pasien kanker payudara memiliki risiko lebih tinggi untuk terdeteksinya metastasis di paru-paru.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Kami memodelkan sel-sel diseminata "dorman" (DCC) kanker payudara di paru-paru pada garis MMTV-Her2: sel-sel HER2⁺ tunggal mempertahankan fenotipe mesenkimal yang "tenang" selama bertahun-tahun dan hampir tidak membelah. Kemudian, kami menginfeksi tikus dengan virus influenza A atau SARS-CoV-2 MA10 yang telah beradaptasi dengan tikus dan melacak nasib sel-sel ini dari waktu ke waktu.
• “Kebangkitan” diukur berdasarkan peningkatan jumlah sel HER2⁺, munculnya penanda pembelahan Ki-67, dan pergeseran dari fitur mesenkimal (vimentin) ke fitur yang lebih epitel (EpCAM).
• Kami mengulangi percobaan pada tikus tanpa Il6 untuk menguji peran kausal IL-6, dan menganalisis “latar belakang” imun di paru-paru – apa yang dilakukan sel T CD4⁺ dan CD8⁺ setelah infeksi.
• Pada “bagian manusia”, dua basis data dipelajari: UK Biobank (para penyintas berbagai kanker) dan Flatiron Health (36.845 pasien kanker payudara) untuk memahami bagaimana riwayat COVID-19 berkorelasi dengan risiko kematian dan metastasis paru.

Hasil dan angka utama

• Pada tikus: "terbangun" dalam hitungan hari. Setelah influenza dan setelah SARS-CoV-2, jumlah sel HER2⁺ di paru-paru meningkat secara bertahap pada hari ke-3 dan ke-9, dan meningkat tajam pada hari ke-28; proporsi sel Ki-67⁺ (yang membelah) meningkat; fenotipe bergeser dari mesenkimal "tenang" menjadi proliferatif. Semua transisi ini bergantung pada IL-6: pada tikus Il6-KO, hampir tidak ada "peningkatan", meskipun virus itu sendiri bereplikasi di paru-paru dengan cara yang sebanding.
• "Arsitektur" imun melawan kita. Pada periode pasca-virus, sel T CD4⁺ secara paradoks mendukung beban metastasis dengan menekan aktivasi dan sitotoksisitas sel CD8⁺; DCC sendiri juga mengganggu aktivasi sel T secara penuh di lingkungan mikro paru.
• Pada manusia: sinyal risiko pasca-COVID-19. Di Biobank Inggris, di antara pasien kanker yang didiagnosis di masa lampau (≥5 tahun sebelum pandemi), hasil PCR SARS-CoV-2 positif dikaitkan dengan peningkatan mortalitas:
  - dari semua penyebab: OR 4,50 (95% CI 3,49-5,81);
  - mortalitas non-COVID: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - mortalitas kanker: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Efeknya maksimal pada bulan-bulan pertama setelah infeksi (dalam periode observasi singkat, OR untuk mortalitas kanker melonjak menjadi 8,24), kemudian melemah secara signifikan. Di Flatiron Health, di antara perempuan dengan kanker payudara, riwayat COVID-19 dikaitkan dengan peningkatan risiko diagnosis metastasis paru berikutnya: HR 1,44 (1,01-2,05).

Mengapa ini penting?

• Mekanisme baru untuk kekambuhan. Penelitian ini menunjukkan bahwa peradangan paru-paru "normal" akibat virus mungkin merupakan pemicu yang mematikan program dormansi pada sel tumor tunggal dan membebaskan mereka dari pertumbuhan. Hal ini sebagian menjelaskan tingginya angka kematian akibat kanker pada tahun-tahun awal pandemi, yang tidak terbatas pada keterlambatan skrining dan pengobatan.
• Target dan jendela waktu yang tepat. Sumbu pensinyalan IL-6/STAT3 tampaknya sangat penting justru pada fase awal setelah infeksi, menunjukkan bahwa intervensi pencegahan potensial harus peka waktu dan tepat sasaran.

Apa arti hal ini dalam praktiknya

• Untuk para penyintas kanker
  • Pencegahan infeksi pernapasan (vaksinasi terhadap influenza dan COVID-19 sesuai anjuran, kehati-hatian musiman, pengobatan tepat waktu) memiliki makna tambahan - ini bukan hanya perlindungan terhadap perjalanan penyakit yang parah, tetapi juga potensi pengurangan risiko kanker dalam beberapa bulan mendatang setelah penyakit tersebut.
  • Jika terdapat riwayat infeksi, maka sebaiknya tingkatkan kewaspadaan onkologis dalam rentang waktu “pasca infeksi” yang singkat (misalnya, jangan tunda kunjungan/pemeriksaan lanjutan jika memang sudah sesuai dengan rencana).
• Untuk dokter dan sistem kesehatan:
  • Ada alasan untuk mempertimbangkan stratifikasi risiko pada penyintas kanker yang baru-baru ini mengalami infeksi virus dan untuk menguji profilaksis antiinflamasi yang ditargetkan dalam uji klinis (termasuk dengan blokade IL-6), dengan mempertimbangkan risiko dan kontraindikasi.
  • Penting untuk tidak menggeneralisasi temuan ke semua orang dan semua hal: kita berbicara tentang kelompok risiko dan interval waktu yang jelas, dan bukan tentang penekanan peradangan kronis.

Bagaimana ini dibandingkan dengan data sebelumnya?

Telah diperdebatkan sebelumnya bahwa peradangan merupakan "dorongan" untuk metastasis; pandemi telah memberikan uji "alami" yang unik untuk hipotesis tersebut. Makalah baru ini menghubungkan eksperimen tikus kausal dengan kohort nyata dan menunjukkan IL-6 sebagai simpul sentral. Penceritaan ulang populer oleh Nature sendiri dan media khusus menekankan hubungan yang sama antara mekanisme dan epidemiologi.

Pembatasan

• Model tikus tidak setara dengan manusia: dosis virus, waktu dan skala efek tidak dapat ditransfer secara langsung.
• UK Biobank dan Flatiron bersifat observasional: terdapat kemungkinan faktor pengganggu yang tersisa (infeksi yang tidak tercatat pada kelompok “negatif”, perbedaan dalam akses terhadap perawatan, pengujian, vaksinasi).
• Fokusnya adalah pada kanker payudara dan metastasis paru-paru; tumor/organ lain memerlukan pengujian terpisah. Namun, konsistensi sinyal meningkatkan keyakinan pada model secara keseluruhan.

Apa berikutnya?

• Uji klinis strategi peka waktu pada penyintas kanker akibat infeksi pernapasan: dari penghambat IL-6 hingga protokol “peningkatan pengawasan” pada bulan-bulan pertama.
• Penyempurnaan biomarker kebangkitan (IL-6, tanda tangan transkripsi DCC, profil imun paru-paru) dan pemetaan jendela risiko berdasarkan waktu setelah infeksi.
• Menguji apakah mekanisme tersebut meluas ke tumor lain dan pemicu peradangan paru-paru lainnya.

Sumber: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. dkk. Infeksi virus pernapasan membangkitkan sel kanker payudara metastasis di paru-paru. Nature (2025). (Online 30 Juli 2025). Temuan mekanistik dan epidemiologis utama, termasuk peran IL-6, penilaian risiko UK Biobank, dan Flatiron Health, dilaporkan dalam artikel asli dan dibahas lebih lanjut dalam editorial Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0