Gen APOE4 terkait dengan penyakit Alzheimer dini

Dalam penelitian terbaru yang dipublikasikan di Nature Medicine, para peneliti menguji dampak homozigositas APOE4 (kependekan dari apolipoprotein E4) pada penyakit Alzheimer (AD) menggunakan metode patologis, klinis, dan analisis biomarker. Mereka menemukan bahwa homozigot APOE4 menunjukkan patologi AD dan peningkatan kadar biomarker AD yang dimulai pada usia 55 tahun, yang mewakili varian AD yang berbeda dan target terapi baru.

Penyakit Alzheimer (AD) dikaitkan dengan varian genetik langka dan umum yang berkontribusi terhadap patogenesisnya. Mutasi pada gen seperti APP, PSEN1, dan PSEN2 menyebabkan AD AD autosomal dominan (ADAD) awitan dini, sementara beberapa gen lainnya meningkatkan risiko AD sporadis. APOE merupakan faktor risiko genetik yang signifikan, dengan homozigot APOE4 memiliki risiko demensia AD seumur hidup yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan heterozigot atau noncarrier. Namun, prediktabilitas timbulnya gejala pada homozigot APOE4 belum diteliti secara menyeluruh. Urutan perubahan patologis, biomarker, dan klinis yang dapat diprediksi pada asma yang ditentukan secara genetik memberikan informasi tentang patofisiologi asma. Meskipun penelitian sebelumnya telah menilai pengaruh APOE terhadap perubahan biomarker, hanya sedikit yang menganalisis pengaruh dosis gen pada kategori biomarker asma pada homozigot APOE4. Memahami pengaruh genetik ini dapat membantu dalam pengembangan strategi pencegahan dan pendekatan pengobatan individual untuk asma.

Oleh karena itu, tujuan penelitian ini adalah untuk mengevaluasi perubahan patologis, klinis, dan biomarker pada individu dengan homozigositas APOE4 untuk menentukan apakah mereka dapat diklasifikasikan sebagai jenis demensia yang ditentukan secara genetik, yang berpotensi mewakili salah satu penyakit monogenik yang paling umum.

Dua sumber data manusia terpisah digunakan dalam penelitian ini:

1. studi neuropatologi menggunakan data donor otak dari National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) (n = 3.297), dan
2. analisis in vivo dari lima kohort klinis dengan biomarker berbeda (n = 10.039).

Penelitian ini melibatkan individu dari NACC dengan evaluasi neuropatologis, data haplotipe APOE, evaluasi klinis, dan informasi timbulnya usia. Selain itu, lima kohort klinis termasuk data dari Inisiatif Neuroimaging Penyakit Alzheimer, Studi A4, Studi ALFA, Pendaftaran Pencegahan Penyakit Alzheimer Wisconsin, dan Proyek OASIS3. Kelompok ini mencakup berbagai biomarker, dengan fokus pada AD praklinis. Semua data yang tersedia tentang diagnosis klinis dan haplotipe APOE digunakan untuk peserta.

Sebagai bagian dari analisis biokimia, pengukuran biofluida dilakukan dari 1.665 peserta dari tiga lokasi. Teknologi Elecsys digunakan untuk menganalisis cairan serebrospinal (CSF) Aβ1–42 dan pTau181 dan SIMOA (kependekan dari susunan molekul tunggal) untuk plasma pTau dan NfL. Pengukuran Aβ1–40 tidak tersedia di tiga lokasi, dan rasio Aβ1–42 atau Aβ1–40 tidak dimasukkan.

Dalam pencitraan otak, volume hipokampus dinilai menggunakan MRI tertimbang T1 (pencitraan resonansi magnetik) pada 5.108 peserta. Selain itu, pencitraan PET amiloid (tomografi emisi positron) dilakukan menggunakan berbagai pelacak pada 7.490 peserta, dan 1.267 peserta menjalani pencitraan tau PET dengan flortaucipir.

Selain itu, penelitian ini menggunakan berbagai metode statistik, termasuk uji chi-square, uji Kruskal-Wallis, perbandingan berpasangan, analisis survival Kaplan-Meier, model regresi Cox, dan uji-t Welch.

Dalam data postmortem, homozigot APOE4 secara konsisten menunjukkan skor tinggi atau sedang untuk perubahan neuropatologi AD di semua kelompok umur. Analisis biomarker in vivo menunjukkan bahwa homozigot APOE4 memiliki tingkat biomarker abnormal yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan homozigot APOE3, dimulai pada usia 55 tahun, dan resolusi tingkat biomarker abnormal hampir sempurna pada usia 65 tahun.

Homozigot APOE4 menunjukkan timbulnya gejala penyakit Alzheimer (AD) lebih awal, gangguan kognitif ringan, demensia, dan kematian dibandingkan dengan homozigot APOE3. Prediktabilitas waktu timbulnya gejala APOE4 pada homozigot sebanding dengan individu dengan mutasi pada gen PSEN1 dan sindrom Down.

Biomarker AD pada homozigot APOE4 menunjukkan kelainan awal, dengan perubahan kadar protein Aβ1–42 cairan serebrospinal (CSF) dan skor Centiloid hingga usia 50 tahun. Peningkatan kadar tau terfosforilasi (pTau) di CSF dan plasma diamati pada awal usia 50-an, sekitar 10-15 tahun sebelum timbulnya gejala. Tingkat protein rantai ringan neurofilamen meningkat secara dramatis, yang mengindikasikan degenerasi saraf, sementara atrofi hipokampus dimulai lebih awal, menunjukkan lintasan yang berbeda untuk biomarker terkait APOE4. Pemodelan terintegrasi menyoroti kesamaan dalam perubahan biomarker antara homozigot untuk APOE4, ADAD, dan sindrom Down, dengan perbedaan mencolok pada atrofi hipokampus. Perubahan biomarker pada tahap demensia AD tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara haplotipe APOE, yang menunjukkan konsistensi patologi tanpa memandang genotipe dan usia. Selain itu, efek dosis gen yang jelas ditemukan pada heterozigot APOE3 dan APOE4 terhadap neuropatologi, perubahan kognitif, usia saat kematian, dan profil biomarker.

Meskipun terdapat analisis ekstensif terhadap homozigot APOE4, penelitian ini dibatasi oleh bias yang disebabkan oleh kemudahan pemilihan sampel, serta variabilitas antar kumpulan data, kurangnya data pada level Aβ1–40, desain cross-sectional, dan demografi partisipan yang didominasi kulit putih. Di masa depan, memasukkan populasi yang beragam ke dalam penelitian akan menjadi prioritas untuk memahami sepenuhnya dampak APOE4 terhadap risiko AD.

Sebagai kesimpulan, penelitian ini memberikan bukti kuat bahwa homozigot APOE4 mewakili manifestasi genetik penyakit Alzheimer yang berbeda. Temuan ini memiliki implikasi signifikan terhadap kesehatan masyarakat, praktik konseling genetik bagi pembawa penyakit, dan arah inisiatif penelitian di masa depan.