Gen dan usia mengungkapkan bukti baru untuk variasi kognitif

Sebuah studi terkini yang diterbitkan dalam Nature Medicine meneliti efek gen tertentu dan usia terhadap kemampuan kognitif. Para peneliti membahas potensi manfaat temuan mereka untuk menciptakan kelompok yang terstratifikasi secara kognitif dan genotip untuk studi epidemiologi dan intervensi di masa mendatang.

Perkiraan saat ini menunjukkan bahwa hingga 140 juta orang dapat mengembangkan demensia pada tahun 2050, meskipun ada pengembangan pengobatan baru.

Banyak obat baru yang disetujui untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif awalnya diuji pada orang dengan stadium lanjut dan tidak dapat disembuhkan, yang sering kali mengakibatkan terbatasnya efektivitas terapi ini. Oleh karena itu, meningkatkan pemahaman saat ini tentang tahap praklinis dan awal neurodegenerasi dapat membantu menilai efektivitas pengobatan baru untuk mencegah neurodegenerasi lebih lanjut dan memulihkan kualitas hidup pasien.

Hal ini memotivasi penelitian saat ini, yang melibatkan orang-orang yang dapat diikuti selama jangka waktu panjang untuk mengetahui perkembangan demensia dan kemungkinan pengaruh obat terhadapnya.

Semua peserta studi berasal dari Institut Nasional untuk Penelitian Kesehatan dan Perawatan (NIHR) di Inggris, yang awalnya didirikan sebagai basis data relawan untuk pengobatan eksperimental dan uji klinis.

Baik genotipe maupun fenotipe tersedia untuk semua peserta studi, dengan mayoritas dari mereka sehat pada awal penelitian. Untuk tujuan ini, kelompok Genes and Cognition (G&C), yang terdiri dari lebih dari 21.000 peserta dalam NIHR BioResource, diidentifikasi untuk panggilan yang ditargetkan.

Studi terkini meneliti perubahan dalam kinerja kognitif (fenotipe) seiring bertambahnya usia, genotipe terkait, serta informasi demografi dan sosial ekonomi. Studi ini mencakup sebelas tes kognitif di berbagai domain, serta dua ukuran baru kemampuan kognitif, yang disebut G6 dan G4.

G4 adalah ukuran ringkasan yang mencakup memori jangka pendek, kecerdasan cair dan terkristalisasi, sementara G6 adalah ukuran yang merangkum waktu reaksi, perhatian, kecepatan pemrosesan informasi, dan fungsi eksekutif. Latar belakang genetik untuk kedua ukuran tersebut digunakan untuk mengidentifikasi lokus genetik baru yang memengaruhi status kognitif sepanjang rentang hidup.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa seluruh 13 parameter berkorelasi positif satu sama lain, kecuali kosakata (VY) yang menunjukkan korelasi positif dan negatif.

Hasil penelitian disesuaikan dengan jenis perangkat yang digunakan, yang jika tidak demikian akan memengaruhi skor tes. Namun, penelitian di masa mendatang juga harus memperhitungkan bahwa jenis perangkat bervariasi menurut usia, status sosial ekonomi, dan status pendidikan, yang berkontribusi pada fenotipe yang berbeda.

Kinerja kognitif menurun seiring bertambahnya usia dalam semua tes kecuali VY, yang meningkat seiring bertambahnya usia. Temuan ini bertentangan dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan penurunan VY pada orang berusia di atas 60 tahun.

Jenis kelamin menjelaskan 0,1–1,33% variasi dalam kinerja kognitif, yang menunjukkan bahwa kedua jenis kelamin mengalami jenis dan tingkat penurunan kognitif yang sama dari waktu ke waktu. G4 dan G6 menjelaskan sebagian besar variasi dalam setiap pengujian.

Kedua kelompok dengan tingkat pendidikan paling rendah memiliki kinerja terburuk, dengan tingkat pendidikan vs. kemampuan kognitif yang bersifat linear. Adanya kekurangan berhubungan negatif dengan kinerja kognitif pada hampir semua tes.

Genotipe Apolipoprotein E (APOE), yang datanya tersedia untuk hampir 10.000 peserta, tidak berkorelasi dengan fenotipe dalam pengujian apa pun. Pendekatan skor risiko poligenik penyakit Alzheimer (AD-PRS) tidak menunjukkan efek signifikan pada kinerja kognitif.

Korelasi genotipe-fenotipe lebih kuat daripada korelasi fenotipe. Selain itu, heritabilitas fenotipe berkisar antara 0,06 hingga 0,28, yang serupa dengan penelitian sebelumnya.

Pemetaan fungsional gen terkait G4 mengidentifikasi gen yang terlibat dalam jalur imunologi yang dimediasi mikroglia dalam gangguan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Untuk G6, enzim percabangan glikogen 1 (GBE1), yang terlibat dalam metabolisme glikogen, dikaitkan dengan kinerja kognitif, yang menunjukkan perannya dalam kemampuan kognitif umum.

Studi asosiasi genom secara luas (GWAS) mengidentifikasi beberapa lokus baru, salah satunya menjelaskan variasi G4 sebanyak 185 kali lebih banyak dibandingkan dengan APOE. Korelasi genetik yang kuat juga ditemukan antara IQ dan G4 serta G6.

Domain kecerdasan cair dan terkristalisasi mungkin menjadi penanda yang lebih baik untuk keberhasilan pendidikan di masa mendatang, karena G4 memiliki korelasi genetik lebih dari dua kali lipat dengan prestasi pendidikan dibandingkan dengan G6. Yang penting, G4 dan G6 tidak menunjukkan korelasi yang kuat dengan penyakit Alzheimer (AD), yang menunjukkan bahwa kognisi normal dan AD memiliki faktor genetik yang berbeda.

Kesimpulan Penelitian saat ini menggunakan beberapa alat untuk membedakan mekanisme genetik kognisi normal dari mekanisme neurodegenerasi. Mengenali jalur-jalur yang berbeda ini diperlukan untuk mengidentifikasi target molekuler guna mencegah atau meringankan penurunan kognitif terkait usia.

Semua peserta studi adalah orang Eropa kulit putih, sehingga membatasi generalisasi hasil. Lebih jauh, studi saat ini tidak menilai semua domain kognitif.

Penelitian selanjutnya diperlukan untuk melakukan pemetaan fungsional gen terkait G4. Namun, ini merupakan tugas yang sangat menantang karena kognisi hewan tidak mencerminkan perubahan kognisi manusia normal seiring bertambahnya usia.

Saat ini kami sedang mengulangi pembuatan profil kognitif semua peserta untuk menentukan lintasan kognitif dari waktu ke waktu, memperluasnya untuk mencakup kelompok etnis yang lebih beragam, dan melakukan pengurutan genom bacaan panjang untuk memperkaya tantangan potensial bagi peneliti akademis dan industri.