Gen dan usia mengungkap wawasan baru mengenai variabilitas kognitif

Sebuah penelitian terbaru yang dipublikasikan di Nature Medicine meneliti pengaruh gen tertentu dan usia terhadap kinerja kognitif. Para peneliti mendiskusikan potensi kegunaan temuan mereka untuk menciptakan kelompok yang terstratifikasi secara kognitif dan genotip untuk studi epidemiologi dan intervensi di masa depan.

Perkiraan saat ini menunjukkan bahwa hingga 140 juta orang dapat menderita demensia pada tahun 2050, meskipun ada pengembangan pengobatan baru.

Banyak obat baru yang disetujui untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif pada awalnya diuji pada orang dengan penyakit stadium lanjut dan tidak dapat disembuhkan, yang seringkali mengakibatkan terbatasnya efektivitas terapi ini. Oleh karena itu, meningkatkan pemahaman saat ini mengenai tahap praklinis dan tahap awal degenerasi saraf dapat membantu mengevaluasi efektivitas pengobatan baru untuk mencegah degenerasi saraf lebih lanjut dan memulihkan kualitas hidup pasien.

Hal ini memotivasi penelitian saat ini, yang melibatkan orang-orang yang dapat dipantau dalam jangka waktu lama untuk memahami perkembangan demensia dan mungkin pengaruh obat terhadap penyakit tersebut.

Semua peserta penelitian berasal dari Institut Nasional untuk Penelitian Kesehatan dan Perawatan (NIHR) di Inggris, yang awalnya dibentuk sebagai database sukarelawan untuk pengobatan eksperimental dan uji klinis.

Genotipe dan fenotipe dari semua peserta penelitian tersedia, dan sebagian besar dari mereka sehat pada awal. Untuk tujuan ini, kelompok Gen dan Kognisi (G&C), yang terdiri dari lebih dari 21.000 peserta dalam NIHR BioResource, diidentifikasi untuk panggilan yang ditargetkan.

Penelitian ini meneliti perubahan kinerja kognitif (fenotipe) seiring bertambahnya usia, genotipe terkait, serta informasi demografi dan sosioekonomi. Studi ini mencakup sebelas tes kognitif di berbagai domain, serta dua ukuran kemampuan kognitif baru, yang disebut G6 dan G4.

G4 adalah skor ringkasan yang mencakup memori jangka pendek, kecerdasan cair, dan kecerdasan terkristalisasi, sedangkan G6 adalah skor yang merangkum waktu reaksi, perhatian, kecepatan pemrosesan, dan fungsi eksekutif. Latar belakang genetik untuk kedua ukuran tersebut digunakan untuk mengidentifikasi lokus genetik baru yang memengaruhi status kognitif sepanjang umur manusia.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa ketiga belas parameter berkorelasi positif satu sama lain, kecuali kosakata (VY) yang menunjukkan korelasi positif dan negatif.

Hasil belajar disesuaikan dengan jenis perangkat yang digunakan, yang sebaliknya akan mempengaruhi nilai ujian. Namun, penelitian di masa depan juga harus mempertimbangkan bahwa jenis perangkat bervariasi berdasarkan usia, status sosial ekonomi, dan pendidikan, sehingga berkontribusi terhadap fenotipe yang berbeda.

Kinerja kognitif menurun seiring bertambahnya usia di semua tes kecuali VY, yang meningkat seiring bertambahnya usia. Pengamatan ini bertentangan dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan penurunan VY pada orang berusia di atas 60 tahun.

Gender menjelaskan 0,1-1,33% variasi kinerja kognitif, yang menunjukkan bahwa kedua jenis kelamin mengalami jenis dan tingkat penurunan kognitif yang serupa dari waktu ke waktu. G4 dan G6 menjelaskan sebagian besar varian di setiap pengujian.

Dua kelompok dengan pendidikan paling rendah memiliki kinerja terburuk, dengan plot pendidikan vs. Kemampuan kognitif bersifat linier. Kehadiran deprivasi berhubungan negatif dengan kinerja kognitif di hampir semua tes.

Genotipe Apolipoprotein E (APOE), yang datanya tersedia untuk hampir 10.000 peserta, tidak berkorelasi dengan fenotipe dalam tes mana pun. Pendekatan skor risiko poligenik penyakit Alzheimer (AD-PRS) tidak menunjukkan pengaruh signifikan terhadap kinerja kognitif.

Korelasi genotip-fenotip lebih kuat dibandingkan korelasi fenotipik. Selain itu, heritabilitas fenotipe berkisar antara 0,06 hingga 0,28, serupa dengan penelitian sebelumnya.

Pemetaan fungsional gen terkait G4 telah mengidentifikasi gen yang terlibat dalam jalur imunologi yang dimediasi mikroglia pada gangguan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Untuk G6, enzim percabangan glikogen 1 (GBE1), yang terlibat dalam metabolisme glikogen, dikaitkan dengan kinerja kognitif, sehingga menunjukkan adanya peran dalam kinerja kognitif secara keseluruhan.

Studi asosiasi genome-wide (GWAS) mengidentifikasi beberapa lokus baru, salah satunya menjelaskan variasi G4 185 kali lebih banyak dibandingkan APOE. Korelasi genetik yang kuat juga ditemukan antara IQ dan G4 dan G6.

Domain kecerdasan yang cair dan terkristalisasi mungkin merupakan penanda keberhasilan pendidikan di masa depan yang lebih baik, karena G4 memiliki lebih dari dua kali lipat korelasi genetik dengan prestasi pendidikan dibandingkan dengan G6. Penting untuk dicatat bahwa G4 dan G6 tidak menunjukkan korelasi yang kuat dengan penyakit Alzheimer (AD), yang menunjukkan bahwa kognisi normal dan DA memiliki faktor genetik yang berbeda.

Kesimpulan Penelitian saat ini menggunakan berbagai alat untuk membedakan mekanisme genetik kognisi normal dari mekanisme degenerasi saraf. Pengenalan berbagai jalur ini diperlukan untuk mengidentifikasi target molekuler guna mencegah atau meringankan penurunan kognitif terkait usia.

Semua peserta penelitian adalah orang Kaukasia, sehingga membatasi kemampuan generalisasi hasil. Selain itu, penelitian ini tidak menilai semua domain kognitif.

Penelitian di masa depan diperlukan untuk melakukan pemetaan fungsional gen terkait G4. Namun, ini adalah tugas yang sangat sulit karena kognisi hewan tidak mencerminkan perubahan kognisi manusia normal seiring bertambahnya usia.

Saat ini kami mengulangi pembuatan profil kognitif semua peserta untuk mengidentifikasi lintasan kognitif dari waktu ke waktu, memperluasnya hingga mencakup kelompok etnis yang lebih beragam, dan melakukan pengurutan genom yang telah lama dibaca untuk memperkaya potensi tantangan bagi akademisi dan peneliti industri.