Hidung memberi tahu sebelum ingatan: hilangnya penciuman pada Alzheimer dimulai dengan rusaknya serat norepinefrin

Penciuman merupakan salah satu indikator paling sensitif untuk mendeteksi awal penyakit Alzheimer. Sebuah makalah baru di Nature Communications menunjukkan bahwa kunci hilangnya penciuman dini bukanlah pada korteks atau plak amiloid, melainkan pada "pintu masuk" sistem penciuman itu sendiri: tikus dengan patologi amiloid kehilangan sebagian akson norepinefrin dari lokus coeruleus (LC) di bulbus olfaktorius jauh sebelum plak muncul, dan inilah yang mengganggu persepsi penciuman. Mekanismenya sangat sederhana: mikroglia mengenali "tanda pembuangan" pada akson-akson ini dan memfagositosisnya. Pelemahan genetik dari "pemakan" ini mempertahankan akson—dan indra penciuman. Pada orang dengan stadium prodromal, para penulis menemukan gambaran serupa berdasarkan biomarker PET mikroglia dan histologi postmortem.

Latar belakang

Hilangnya kemampuan penciuman dini merupakan salah satu pertanda neurodegenerasi yang paling konsisten. Hal ini sudah diketahui sejak penyakit Parkinson, tetapi pada penyakit Alzheimer (AD), hiposmia seringkali muncul sebelum hilangnya ingatan yang nyata. Hingga saat ini, fokus utama penjelasannya adalah "kortikal-amiloid": penurunan kemampuan penciuman diyakini merupakan efek samping dari akumulasi Aβ/tau dan disfungsi kortikal. Namun, sistem penciuman tidak berasal dari korteks, melainkan dari bulbus olfaktorius (OB), dan kerjanya diatur oleh sistem modulasi asenden, terutama proyeksi noradrenergik dari lokus coeruleus (LC).

LC adalah "simpul" pertama otak yang terlibat dalam AD: menurut data postmortem dan neuroimaging, kerentanannya sudah terekam pada tahap prodromal. Norepinefrin dari LC meningkatkan rasio sinyal terhadap derau dan plastisitas "pembelajaran" di OB; ini berarti hilangnya masukan LC dapat secara langsung merusak pengkodean bau bahkan sebelum terjadi perubahan kortikal. Bersamaan dengan itu, mikroglia, sel imun otak, juga berperan. Biasanya, mereka "memotong" sinapsis dan membuang elemen jaringan yang rusak, mengenali "tanda pembuangan" pada membran (misalnya, fosfatidilserin eksternal). Pada stres kronis dan kegagalan protein, "sanitasi" semacam itu dapat berubah menjadi fagositosis berlebihan, yang menghilangkan konduktor yang berfungsi dari jaringan.

Secara keseluruhan, hal ini membentuk hipotesis alternatif untuk hiposmia dini pada AD: bukan plak itu sendiri, melainkan kerentanan selektif jalur LC→OB ditambah 'pembersihan' akson mikroglia. Gagasan ini secara biologis valid, tetapi hingga saat ini belum ada bukti langsung mengenai poin-poin penting:

1. apakah pembusukan dimulai dengan akson LC (dan bukan dengan kematian neuron LC itu sendiri),
2. apakah ini terjadi sangat awal dan lokal di OB,
3. apakah fagositosis mikroglia memainkan peran utama, dan
4. apakah korelasi manusia terlihat - dari tes penciuman, penanda mikroglia PET dan histologi.

Oleh karena itu, tujuan penelitian ini adalah untuk memisahkan hilangnya jaringan struktural akibat "aktivasi lemah" LC, untuk memisahkan kontribusi amiloid dan pembersihan imun, untuk menunjukkan kausalitas menggunakan penghambatan genetik fagositosis, dan untuk mengkorelasikan temuan tikus dengan AD dini pada manusia. Jika "mata rantai lemah" memang terletak di sepanjang jalur LC→OB, hal ini membuka tiga arah praktis: biomarker jaringan prodromal (tes penciuman sederhana + neuroimaging bulbar tertarget), titik intervensi baru (modulasi pengenalan sinyal "makan-aku" mikroglia), dan pergeseran paradigma dalam diagnosis dini dari "amiloid di mana-mana" menjadi kerentanan jaringan saraf spesifik.

Apa sebenarnya yang mereka temukan?

• Kerusakan paling awal terjadi pada bulbus olfaktorius. Dalam model App NL-GF, tanda-tanda pertama hilangnya akson LC muncul antara 1-2 bulan dan mencapai sekitar 33% kehilangan kepadatan serat pada usia 6 bulan; di hipokampus dan korteks, kerusakan dimulai kemudian (setelah 6-12 bulan). Pada tahap ini, jumlah neuron LC sendiri tidak berubah - aksonlah yang terpengaruh.
• Bukan "semua modalitas secara umum", tetapi selektif LC→OB. Proyeksi kolinergik dan serotonergik di bulbus olfaktorius tidak menipis pada tahap awal, yang menunjukkan spesifisitas lesi sistem norepinefrin.
• Perilaku mengonfirmasi mekanisme tersebut. Tikus kurang berhasil menemukan makanan tersembunyi dan kurang tertarik menjelajahi aroma (vanila) pada usia 3 bulan—manifestasi perilaku paling awal yang dijelaskan dalam model ini.
• Bukan NA basal, melainkan "respons fase". Menggunakan sensor fluoresensi GRAB_{NE}, ditunjukkan bahwa bau tikus yang sakit menyebabkan pelepasan norepinefrin yang ditimbulkan di dalam bulbus untuk berbagai odoran.
• Mikroglia "memakan" akson LC. Pemicu utamanya adalah paparan eksternal fosfatidilserin pada membran akson; mikroglia mengenali "tanda" ini dan memfagositosis serat-serat tersebut. Reduksi genetik fagositosis mempertahankan akson LC dan sebagian mempertahankan fungsi penciuman.

Detail penting: hilangnya serabut LC dini di bulbus olfaktorius tidak berkaitan dengan jumlah Aβ ekstraseluler secara bersamaan. Hal ini mengalihkan fokus dari "plak" ke kerentanan jaringan spesifik dan pembersihan imun. Dan upaya untuk "meningkatkan volume" akson LC yang tersisa secara kemogenetik tidak memulihkan perilaku tersebut - jadi ini bukan hanya masalah aktivasi yang lemah, tetapi juga hilangnya struktur pengkabelan.

Apa yang ditunjukkan pada orang-orang

• Tanda PET mikroglia di daerah olfaktorius. Pasien dengan penyakit Alzheimer prodromal (SCD/MCI) memiliki peningkatan sinyal TSPO-PET di bulbus olfaktorius - serupa dengan tikus yang mengalami penyakit awal. Hal ini, dilihat dari perbandingan tikus/manusia, mencerminkan kepadatan mikroglia yang lebih tinggi, dan bukan hanya "aktivasi" mereka.
• Histologi mengonfirmasi hilangnya serat LC. Dalam sampel postmortem bulbus olfaktorius, kasus Alzheimer tahap awal (Braak I-II) memiliki kepadatan NET+ (penanda akson LC) yang lebih rendah dibandingkan rekan-rekan sehat. Pada tahap selanjutnya, kepadatannya tidak menurun lebih lanjut - "jendela kerentanan" awal telah tertutup.
• Tes penciuman "matang" seiring dengan proses tersebut. Pada prodromal, kecenderungan hiposmia terlihat, dengan diagnosis yang jelas - penurunan yang signifikan dalam identifikasi bau.

Mengapa ini penting?

• Jendela diagnostik dini: Menggabungkan tes penciuman sederhana dengan neuroimaging yang ditargetkan (misalnya TSPO-PET pada bulbus olfaktorius) dapat mendeteksi perubahan spesifik jaringan sebelum keluhan kognitif muncul.
• Titik aplikasi baru untuk terapi. Jika hiposmia pada Alzheimer dipicu oleh fagositosis mikroglia akson LC, maka targetnya adalah jalur pensinyalan untuk mengenali fosfatidilserin dan "memakan" akson. Menghentikan proses ini pada tahap awal berpotensi mempertahankan fungsi jaringan.
• Pergeseran paradigma. Tidak semua gejala awal ditentukan oleh amiloid: kerentanan jaringan saraf spesifik (LC→OB) dan proses "sanitasi" sistem imun mungkin lebih bersifat primer seiring waktu.

Sedikit fisiologi untuk menghubungkan titik-titiknya

• Lokus seruleus merupakan sumber utama norepinefrin untuk otak depan; lokus ini mengatur kewaspadaan, perhatian, memori, dan penyaringan sensorik, termasuk penciuman. Integritasnya merupakan prediktor awal penurunan kognitif.
• Bulbus olfaktorius adalah "pembanding" bau pertama; norepinefrin dari korteks serebri menyempurnakan fungsinya, termasuk pembelajaran bau. Hilangnya input → rasio sinyal-terhadap-derau yang lebih buruk → hiposmia.
• Mikroglia adalah "tukang kebun imun" otak: biasanya mereka memangkas sinapsis dan membuang serpihan. Namun, jika fosfatidilserin (biasanya tersembunyi di dalam membran) muncul di akson, itu seperti label "buang" - dan cabang jaringannya pun hilang.

Apa artinya ini dalam praktik - saat ini?

• Pertimbangkan pemeriksaan penciuman pada orang yang berisiko (riwayat keluarga, keluhan "hilangnya penciuman") dan pada gangguan kognitif ringan - pemeriksaan ini murah dan informatif.
• Protokol penelitian harus mencakup pengujian penciuman dan TSPO-PET pada bulbus olfaktorius sebagai penanda awal kerentanan jaringan.
• Farmakologi tahap awal harus melihat tidak hanya pada amiloid/tau, tetapi juga pada sumbu LC↔mikroglia↔bulb olfaktorius - dari reseptor pengenalan fosfatidilserin hingga pengatur fagositosis.

Pembatasan

• Tikus ≠ manusia. Mekanisme yang mendasarinya ditunjukkan dalam model; manusia memiliki bukti pendukung (TSPO-PET, irisan postmortem), tetapi rantai kausal perlu dibuktikan dalam studi klinis.
• Kelompok manusia kecil. TSPO-PET dilakukan dalam kelompok kecil; hubungan antara tingkat sinyal bulbar dan dinamika penciuman masih perlu dijelaskan.
• Kesulitan dalam menargetkan mikroglia. Mustahil untuk sepenuhnya "mematikan" fagositosis – otak membutuhkannya. Pertanyaannya adalah bagaimana menyempurnakan dan menemukan fase penyakit yang tepat.

Kesimpulan

Pada penyakit Alzheimer, "hilangnya penciuman" mungkin merupakan konsekuensi langsung dari hilangnya serat norepinefrin LC di bulbus olfaktorius, yang digerakkan oleh mikroglia; hal ini membuka pintu bagi penanda biologis jaringan dan intervensi dini sebelum terjadi kehilangan memori yang signifikan.

Sumber: Meyer C. dkk. Hilangnya akson noradrenergik Locus Coeruleus dini memicu disfungsi olfaktorius pada penyakit Alzheimer. Nature Communications, 8 Agustus 2025. Akses terbuka. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8