Infeksi saluran pernapasan mengaktifkan sel kanker payudara yang tidak aktif di paru-paru

Para peneliti dari University of Colorado Anschutz Medical Campus, Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC), dan Utrecht University telah menemukan bukti langsung pertama bahwa infeksi pernapasan umum, termasuk COVID-19 dan influenza, dapat "membangunkan" sel kanker payudara dorman yang telah menyebar ke paru-paru, sehingga membuka jalan bagi munculnya tumor metastasis baru.

Temuan tersebut, yang diterbitkan dalam jurnal Nature, diperoleh pada tikus dan didukung oleh penelitian yang menunjukkan peningkatan mortalitas dan metastasis paru-paru di antara para penyintas kanker yang terinfeksi SARS-CoV-2, virus yang menyebabkan COVID-19.

"Temuan kami menunjukkan bahwa orang dengan riwayat kanker dapat memperoleh manfaat dari mengambil tindakan pencegahan terhadap virus pernapasan, seperti vaksinasi (jika tersedia), dan mendiskusikan potensi risiko dengan penyedia layanan kesehatan mereka," kata Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., salah satu penulis utama studi ini, direktur Cancer Sleep Institute di MECCC, profesor biologi sel, onkologi, dan kedokteran, serta pemegang Rose Falkenstein Chair dalam Penelitian Kanker di Albert Einstein College of Medicine.

Studi ini dipimpin oleh James DeGregory, Ph.D., direktur asosiasi Pusat Kanker Universitas Colorado. Para pemimpin lainnya termasuk Mercedes Rincon, Ph.D. (CU Anschutz) dan Roel Verheulen, Ph.D. (Universitas Utrecht, Belanda, dan Imperial College London).

"Ini adalah studi yang kompleks dan multidisiplin yang benar-benar membutuhkan upaya tim," kata Dr. DeGregori.

Membangkitkan 'sel-sel tidur' pada tikus

Sebelum penelitian ini, terdapat beberapa bukti bahwa proses inflamasi dapat "membangunkan" sel kanker diseminata (DCC). Sel-sel ini adalah sel-sel yang telah memisahkan diri dari tumor primer dan menyebar ke organ-organ yang jauh, seringkali tetap dorman untuk jangka waktu yang lama.

“Selama pandemi COVID-19, terdapat beberapa laporan terpisah yang menunjukkan kemungkinan peningkatan angka kematian akibat kanker, memperkuat hipotesis bahwa peradangan parah dapat memicu aktivasi DCC yang dorman,” ujar Dr. Aguirre-Guiso, yang juga memimpin Program Penelitian Tumor Mikrolingkungan dan Metastasis di MECCC.

Para ilmuwan menguji hipotesis ini menggunakan model tikus unik kanker payudara metastasis yang dikembangkan di laboratorium Dr. Aguirre-Guiso. Model-model ini mencakup DCC dorman di paru-paru dan oleh karena itu sangat mirip dengan aspek penting penyakit ini pada manusia.

Tikus terpapar virus SARS-CoV-2 atau influenza. Dalam kedua kasus, infeksi pernapasan menyebabkan kebangkitan DCC yang dorman di paru-paru, yang menyebabkan pertumbuhan sel metastasis secara masif dalam beberapa hari setelah infeksi dan munculnya fokus metastasis dalam dua minggu.

"Sel kanker yang tidak aktif bagaikan bara api yang ditinggalkan oleh api yang padam, dan virus pernapasan bagaikan angin kencang yang mengipasi api," kata Dr. DeGregori.

Analisis molekuler menunjukkan bahwa aktivasi DCC yang tidak aktif dipicu oleh interleukin-6 (IL-6), suatu protein yang dilepaskan oleh sel imun sebagai respons terhadap infeksi atau cedera.

“Penemuan IL-6 sebagai mediator kunci kebangkitan DCC dari dormansi menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor IL-6 atau imunoterapi tertarget lainnya dapat mencegah atau mengurangi kekambuhan metastasis setelah infeksi virus,” ujar Dr. Aguirre-Guiso.

Dua studi populasi juga mengkonfirmasi risiko terhadap manusia

Pandemi COVID-19 telah memberikan kesempatan unik untuk mempelajari dampak virus pernapasan (dalam hal ini, SARS-CoV-2) terhadap perkembangan kanker. Tim peneliti menganalisis dua set data besar dan menemukan dukungan untuk hipotesis mereka: infeksi pernapasan pada pasien remisi berhubungan dengan perkembangan metastasis.

Studi pertama menggunakan UK Biobank, sebuah kohort berbasis populasi yang terdiri dari lebih dari 500.000 peserta, beberapa di antaranya telah didiagnosis kanker sebelum pandemi. Para peneliti dari Universitas Utrecht dan Imperial College London meneliti apakah infeksi COVID-19 meningkatkan risiko kematian akibat kanker pada orang-orang ini. Mereka berfokus pada penyintas kanker yang telah didiagnosis setidaknya lima tahun sebelum pandemi, yang berarti mereka kemungkinan besar akan mengalami remisi. Dari jumlah tersebut, 487 orang dinyatakan positif COVID-19 dan dipasangkan dengan 4.350 kontrol yang hasilnya negatif.

Setelah mengecualikan pasien yang meninggal karena COVID-19, para peneliti menemukan bahwa pasien kanker yang menderita COVID-19 hampir dua kali lebih mungkin meninggal karena kanker dibandingkan mereka yang tidak menderita COVID-19.

"Efek ini paling terasa selama tahun pertama setelah infeksi," kata Dr. Verheulen. Perkembangan tumor yang cepat pada manusia sebanding dengan pertumbuhan dramatis sel kanker dorman yang terlihat pada model hewan.

Dalam studi berbasis populasi kedua yang menggunakan basis data Flatiron Health (AS), peneliti Junxiao Hu dan Dexiang Gao menganalisis data pasien kanker payudara yang berobat di 280 klinik onkologi. Mereka membandingkan insiden metastasis paru antara pasien tanpa COVID-19 (36.216) dan pasien dengan COVID-19 (532). Selama 52 bulan masa tindak lanjut, pasien COVID-19 memiliki risiko hampir 50% lebih tinggi untuk mengalami metastasis paru dibandingkan pasien dengan diagnosis yang sama tanpa COVID-19.

"Temuan kami menunjukkan bahwa penyintas kanker mungkin memiliki risiko kekambuhan metastasis yang lebih tinggi setelah infeksi virus pernapasan umum," kata Dr. Verheulen. "Penting untuk dicatat bahwa penelitian kami dilakukan sebelum tersedianya vaksin COVID-19."

"Dengan memahami mekanisme yang mendasarinya, kami akan berupaya mengembangkan intervensi yang dapat membatasi risiko progresi metastasis pada penyintas kanker yang pernah mengalami infeksi virus pernapasan," ujar Dr. DeGregori. "Kami juga berencana memperluas studi kami—baik pada model hewan maupun dengan menganalisis data klinis—ke jenis kanker lain dan organ lain yang terpengaruh oleh metastasis. Infeksi virus pernapasan akan terus ada, jadi kita perlu memahami konsekuensi jangka panjangnya."