Inhibitor mirip obat menunjukkan harapan dalam mencegah flu

Saat ini, obat-obatan flu yang tersedia hanya menargetkan virus setelah virus tersebut sudah menimbulkan infeksi, namun bagaimana jika obat dapat mencegah infeksi tersebut? Kini, para ilmuwan di Scripps Institute dan Albert Einstein College of Medicine telah mengembangkan molekul mirip obat yang dapat melakukan hal tersebut dengan mengganggu tahap pertama infeksi flu. hal>

Inhibitor ini memblokir virus memasuki sel pernapasan tubuh dengan secara khusus menargetkan hemagglutinin, suatu protein pada permukaan virus influenza A. Temuan ini, yang dipublikasikan dalam jurnal Proceedings of the National Academy of Sciences, mewakili langkah maju yang penting dalam pengembangan obat yang dapat mencegah infeksi influenza.

“Kami mencoba menargetkan tahap pertama dari infeksi flu karena akan lebih baik jika mencegah infeksi tersebut sejak awal, namun molekul-molekul ini juga dapat digunakan untuk menghambat penyebaran virus setelah infeksi" kata penulis utama studi Ian Wilson, DPhil, profesor biologi struktural di Scripps Institute.

Inhibitor memerlukan optimasi dan pengujian lebih lanjut sebelum dapat dievaluasi sebagai antivirus pada manusia, namun para peneliti mengatakan molekul-molekul ini pada akhirnya dapat membantu mencegah dan mengobati infeksi influenza musiman. Dan tidak seperti vaksin, inhibitor kemungkinan besar tidak perlu diperbarui setiap tahun.

Para peneliti sebelumnya mengidentifikasi molekul kecil, F0045(S), dengan kemampuan terbatas untuk mengikat dan menghambat virus influenza H1N1.

“Kami memulai dengan mengembangkan uji pengikatan hemagglutinin dengan throughput tinggi yang memungkinkan kami dengan cepat menyaring sejumlah besar molekul kecil dan menemukan senyawa timbal F0045(S) melalui proses ini,” kata penulis utama studi Dennis Wolan, PhD, ilmuwan utama senior di perusahaan. Genentech dan mantan asisten profesor di Scripps Institute.

Dalam penelitian ini, tim berupaya mengoptimalkan struktur kimia F0045(S) untuk menciptakan molekul dengan sifat mirip obat yang lebih baik dan kemampuan yang lebih spesifik untuk mengikat virus. Untuk memulai, laboratorium Volan menggunakan "kimia klik SuFEx", yang dipelopori oleh pemenang Hadiah Nobel dua kali dan rekan penulis C. Barry Sharpless, PhD, untuk menghasilkan perpustakaan besar kandidat dengan berbagai modifikasi struktur F0045(S) asli. Saat memindai perpustakaan ini, para peneliti mengidentifikasi dua molekul - 4(R) dan 6(R) - dengan kemampuan pengikatan yang lebih unggul dibandingkan dengan F0045(S).

Laboratorium Wilson kemudian menghasilkan struktur kristal sinar-X 4(R) dan 6(R) yang terikat pada protein hemagglutinin influenza untuk mengidentifikasi tempat pengikatan molekul, mekanisme kemampuan pengikatan superiornya, dan area yang perlu ditingkatkan.

“Kami menunjukkan bahwa penghambat ini berikatan jauh lebih erat dengan antigen hemagglutinin virus dibandingkan dengan molekul timbal asli,” kata Wilson. “Dengan menggunakan kimia klik, kami sebenarnya memperluas kemampuan senyawa untuk berinteraksi dengan influenza dengan menjadikannya menargetkan kantong tambahan di permukaan antigen.”

Ketika para peneliti menguji 4(R) dan 6(R) dalam kultur sel untuk memastikan sifat antivirus dan keamanannya, mereka menemukan bahwa 6(R) tidak beracun dan memiliki peningkatan aktivitas antivirus dalam sel lebih dari 200 kali lipat dibandingkan dengan F0045(S).

Terakhir, para peneliti menggunakan pendekatan yang ditargetkan untuk lebih mengoptimalkan 6(R) dan mengembangkan senyawa 7, yang menunjukkan kemampuan antivirus yang lebih baik.

“Ini adalah penghambat hemagglutinin molekul kecil paling ampuh yang dikembangkan hingga saat ini,” kata penulis utama studi Seiya Kitamura, yang mengerjakan proyek tersebut sebagai peneliti pascadoktoral di Scripps Institute dan sekarang menjadi asisten profesor di Albert Einstein College of Medicine..

Dalam penelitian selanjutnya, tim berencana untuk lebih mengoptimalkan senyawa 7 dan menguji inhibitor pada model hewan influenza.

“Dari segi potensi, akan sulit untuk memperbaiki molekulnya, namun masih banyak sifat lain yang perlu diperhatikan dan dioptimalkan, seperti farmakokinetik, metabolisme, dan kelarutan dalam air,” kata Kitamura.

Karena inhibitor yang dikembangkan dalam penelitian ini hanya menargetkan strain influenza H1N1, para peneliti juga berupaya mengembangkan inhibitor serupa untuk strain influenza lain, seperti H3N2 dan H5N1.