Jaringan Saraf Nyeri dan Sosial: Agonis NOP Meredakan Hiperaktivasi pada Migrain

Dalam Neuropsikofarmakologi, mereka menunjukkan bahwa dalam model migrain klasik pada tikus (injeksi nitrogliserin), tidak hanya sensitivitas nyeri yang terganggu, tetapi juga perilaku sosial. Agonis reseptor NOP selektif (Ro 64-6198) menghilangkan alodinia mekanis dan gangguan sosial; efeknya sebagian dihilangkan oleh antagonis NOP SB-612111, yang menegaskan poin aplikasinya. Pemetaan neuron teraktivasi (TRAP2/Ai9) menunjukkan lonjakan aktivitas di korteks cingulate, amigdala, hipokampus, hipotalamus, substansia grisea periaqueductal (pada betina), dan di nukleus kaudal saraf trigeminal (pada kedua jenis kelamin) - dan semua ini dinormalisasi oleh Ro 64-6198.

Latar belakang

• Migrain merupakan penyebab utama hilangnya kesehatan. GBD memperkirakan kasusnya meningkat secara signifikan antara tahun 1990 dan 2021; migrain tetap menjadi penyebab utama disabilitas (terutama pada wanita di bawah usia 50 tahun).
• Model nitrogliserin (NTG) adalah metode tervalidasi untuk menginduksi gejala "mirip migrain" pada hewan dan manusia. Pada tikus, NTG mereproduksi hipereralgesia/alodinia dan berbagai fitur perilaku; efeknya sebagian dibalikkan oleh obat anti-migrain yang telah diketahui. Model ini banyak digunakan untuk skrining primer target terapi.
• Sistem NOP/nociceptin merupakan target yang menjanjikan dalam nyeri. Reseptor NOP (nociceptin/orphanin FQ) memodulasi transmisi nyeri dan respons stres; agonis telah menunjukkan efek analgesik dalam model nyeri neuropatik dan inflamasi, berpotensi dengan risiko "opioid" yang lebih rendah. Secara praklinis, Ro 64-6198 telah terbukti mengurangi alodinia dan fotosensitivitas yang diinduksi NTG pada tikus, dan efeknya diblokir oleh antagonis SB-612111. Hal ini mendukung gagasan untuk menguji agonis NOP secara spesifik dalam konteks migrain.
• Migrain bukan hanya tentang rasa sakit: fungsi sosial pun terpengaruh. Sejumlah studi perilaku pada model NTG telah menunjukkan gangguan dalam interaksi sosial/pergeseran afektif; oleh karena itu, penting untuk menguji target yang dapat memengaruhi rasa sakit dan perilaku sosial.
• Pemetaan neuron yang teraktivasi: TRAP2/Ai9. Teknologi penandaan yang bergantung pada aktivitas (TRAP2) memungkinkan kita untuk "menandai" neuron yang teraktivasi selama suatu peristiwa (seperti kejang) dan kemudian memvisualisasikan distribusinya di seluruh struktur otak—alat praktis untuk melihat bagaimana obat meredam jaringan yang hiperaktif.
• Apa yang kurang sebelum penelitian ini? Meskipun terdapat indikasi bahwa agonis NOP mengurangi manifestasi nyeri migrain NTG, belum ada analisis sistematis tentang perilaku sosial dan perbandingannya dengan peta hiperaktivasi otak pada kedua jenis kelamin. Artikel baru dalam Neuropsychopharmacology justru menutup kesenjangan ini.

Apa yang mereka lakukan?

• Gejala seperti migrain diinduksi pada tikus jantan dan betina dengan pemberian tunggal nitrogliserin (NTG).
• Allodynia mekanis (periorbital dan kaki) dan tes sosial (paradigma tiga ruang, kebaruan pasangan) dinilai.
• Tikus diberi agonis reseptor NOP selektif Ro 64-6198; beberapa hewan menerima antagonis bersamaan SB-612111 untuk menguji spesifisitas.
• Menggunakan sistem reporter TRAP2/Ai9, neuron yang diaktifkan setelah NTG diberi label dan “peta” aktivasi dibandingkan dengan dan tanpa Ro 64-6198.

Apa yang mereka temukan?

• NTG menimbulkan nyeri dan defisit sosial pada kedua jenis kelamin. Ro 64-6198 membalikkan efek ini; blokade NOP sebagian memulihkan defisit.
• Analgesia bergantung pada jenis kelamin: Ro 64-6198 jelas memblokir alodinia pada pria; pada wanita efek analgesiknya lebih lemah, tetapi obat tersebut menghilangkan gangguan sosial pada kedua jenis kelamin.
• Pada tingkat otak, NTG mencakup jaringan yang berkaitan dengan nyeri dan sosial (ACC, amigdala, hipokampus, hipotalamus, PAG pada perempuan, dan nukleus trigeminal pada kedua jenis kelamin). Hiperaktivasi ini berkurang oleh Ro 64-6198.
• Penulis telah mengunggah data mentah ke RepOD (Icm UW) untuk dianalisis ulang.

Mengapa ini penting?

• Migrain bukan hanya tentang rasa sakit. "Disabilitas" sosial—mulai dari menghindari kontak hingga putus kerja—merupakan salah satu aspek yang paling menyakitkan bagi pasien. Penelitian ini menunjukkan hubungan biologis antara nyeri seperti migrain, gejala sosial, dan sinyal NOP, yang menunjukkan bahwa hubungan ini dapat diatasi dengan satu target.
• Sistem NOP (nociceptin/orphanin FQ) merupakan lini opioid "keempat" yang mampu memodulasi nyeri, stres, dan sosialisasi. Data hewan mendukungnya sebagai kandidat target terapi migrain di luar aksis serotonin (triptan/gapan).

Bagaimana cara kerjanya

Ro 64-6198 mengaktifkan reseptor NOP, melemahkan transmisi nyeri di sirkuit trigeminovaskular dan menenangkan sirkuit limbik-kortikal yang terlibat dalam kecemasan/penghindaran sosial. Pengurangan hiperaktivasi yang diinduksi NTG di ACC, amigdala, hipokampus, dan PAG merupakan korelasi saraf langsung dari perbaikan perilaku yang diamati.

Pembatasan

• Ini adalah model tikus untuk migrain akut. Model ini valid, tetapi tidak menggambarkan gambaran klinis secara keseluruhan (aura, migrain kronis, komorbiditas kecemasan/depresi).
• Ro 64-6198 adalah obat investigasi; keamanan/kemanjurannya pada manusia belum dibuktikan.
• Ketergantungan gender yang nyata dalam analgesia menunjukkan bahwa klinik harus mempertimbangkan gender dan status hormonal.

Apa berikutnya?

• Untuk menguji agonis NOP dalam model migrain kronis dan dalam kombinasi dengan standar saat ini (triptan, antagonis CGRP).
• Carilah biomarker respons (misalnya profil aktivasi ACC/amigdala dalam fMRI pada manusia).
• Untuk menguji apakah modulasi NOP mengurangi ketidaksesuaian sosial pada pasien migrain - bukan hanya intensitas nyeri.

Sumber: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. dkk. Ro 64-6198, suatu agonis reseptor NOP selektif, mampu meredakan gangguan sosial yang berkaitan dengan nyeri migrain yang diinduksi NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z