Protein salah lipat yang terkait dengan Alzheimer dan demensia ditemukan lebih besar dari yang diperkirakan sebelumnya

Selama beberapa dekade, sejarah penelitian Alzheimer berfokus pada pertarungan antara amiloid A-beta dan tau, yang keduanya dapat membunuh neuron dan mengganggu fungsi otak. Namun, penelitian baru menunjukkan bahwa plak lengket di otak ini mungkin tidak bekerja sendiri.

Para peneliti di Universitas Johns Hopkins telah mengidentifikasi lebih dari 200 jenis protein salah lipat pada tikus yang mungkin terkait dengan penurunan kognitif terkait usia.

Penemuan ini dapat membuka jalan bagi penemuan target terapi dan perawatan baru pada manusia yang dapat meringankan penderitaan jutaan orang di atas usia 65 tahun yang menderita penyakit Alzheimer, demensia, atau penyakit lain yang merampas ingatan dan kemandirian mereka seiring bertambahnya usia.

Amiloid adalah gumpalan protein yang bentuknya tidak beraturan. Ukurannya besar, jelek, dan mudah dilihat di bawah mikroskop, jadi tidak mengherankan jika mereka menarik perhatian kita. Namun, kita melihat ratusan protein yang salah lipat sehingga tidak membentuk gumpalan amiloid, namun tampaknya memengaruhi fungsi otak,” kata Stephen Fried, asisten profesor kimia dan ilmuwan protein yang mempelajari bagaimana molekul di otak berubah seiring bertambahnya usia.

Penelitian kami menunjukkan bahwa amiloid hanyalah puncak gunung es.

Hasilnya dipublikasikan dalam jurnal Science Advances.

Untuk memahami perbedaan molekuler antara otak yang menua, yang tetap tajam secara mental, dan yang mengalami penurunan, Fried dan timnya mempelajari 17 tikus berusia dua tahun yang dibesarkan di koloni yang sama. Tujuh tikus menunjukkan hasil buruk dalam tes memori dan pemecahan masalah dan dianggap mengalami gangguan kognitif, sementara 10 tikus menunjukkan hasil yang sama baiknya dengan tikus berusia enam bulan.

Para peneliti kemudian mengukur lebih dari 2.500 jenis protein di hipokampus, bagian otak yang terkait dengan pembelajaran spasial dan memori.

Untuk pertama kalinya, para ilmuwan dapat menentukan untuk sejumlah besar protein apakah protein individu cacat atau salah lipat, yang memungkinkan para peneliti untuk menentukan protein mana yang salah lipat pada semua tikus dan dikaitkan dengan penuaan secara umum, dan mana yang salah lipat hanya pada tikus yang mengalami gangguan kognitif.

Lebih dari 200 protein mengalami cacat bentuk pada tikus yang mengalami gangguan kognitif tetapi mempertahankan bentuknya pada tikus yang sehat secara kognitif, temuan yang menurut para peneliti menunjukkan bahwa beberapa protein ini berkontribusi terhadap penurunan kognitif.

Protein yang salah lipat tidak dapat menjalankan tugas yang dibutuhkan sel agar berfungsi dengan baik, sehingga sel memiliki sistem pengawasan alami yang mengidentifikasi dan menghancurkan protein "nakal" ini. Para peneliti sebelumnya menduga bahwa protein yang salah lipat—khususnya A-beta dan tau—hanya menimbulkan masalah ketika mereka menggumpal menjadi amiloid.

"Kami menduga ada banyak protein yang dapat melipat secara tidak benar, tidak membentuk amiloid, dan tetap bermasalah," kata Fried. "Dan itu menunjukkan bahwa protein-protein yang bentuknya tidak beraturan ini entah bagaimana lolos dari sistem pengawasan di dalam sel."

Akan tetapi, bagaimana tepatnya protein yang salah lipat ini lolos dari "sistem keamanan" sel masih menjadi misteri.

Tim selanjutnya berencana untuk mempelajari protein yang cacat di bawah mikroskop resolusi tinggi untuk mendapatkan gambaran lebih rinci tentang seperti apa deformasinya pada tingkat molekuler.

"Banyak di antara kita yang pernah mengalami orang terkasih atau kerabat yang kehilangan kemampuan untuk melakukan tugas sehari-hari yang membutuhkan kemampuan kognitif," kata Fried.

"Memahami apa yang terjadi secara fisik di otak dapat menghasilkan perawatan dan pencegahan yang lebih baik."