Mengapa pasien kanker paru-paru yang tidak merokok mempunyai hasil yang lebih buruk?

Para peneliti dari University College London (UCL), Francis Crick Institute, dan AstraZeneca telah menemukan alasan mengapa pengobatan yang ditargetkan untuk kanker paru-paru non-sel kecil tidak berhasil pada beberapa pasien, terutama mereka yang tidak pernah merokok.

Penelitian yang dipublikasikan di Nature Communications menunjukkan bahwa sel kanker paru-paru dengan dua mutasi genetik spesifik lebih mungkin melipatgandakan muatan genomnya, sehingga membantu sel tersebut bertahan dalam pengobatan dan berkembang menjadi kanker. Stabilitasnya.

Di Inggris, kanker paru-paru adalah jenis kanker ketiga yang paling umum dan penyebab utama kematian akibat kanker. Sekitar 85% pasien kanker paru-paru mengidap kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), dan ini merupakan jenis kanker yang paling umum terjadi pada pasien yang tidak pernah merokok. Jika dipertimbangkan secara terpisah, kanker paru-paru pada “tidak pernah merokok” adalah penyebab kematian akibat kanker kelima di seluruh dunia.

Mutasi genetik yang paling umum ditemukan pada NSCLC adalah pada gen reseptor pertumbuhan epidermal (EGFR), yang memungkinkan sel kanker tumbuh lebih cepat. Penyakit ini ditemukan pada sekitar 10–15% kasus NSCLC di Inggris, terutama pada pasien yang tidak pernah merokok.

Kelangsungan hidup bergantung pada stadium kanker, dan hanya sekitar sepertiga pasien dengan NSCLC stadium IV dan mutasi EGFR yang dapat bertahan hidup selama tiga tahun.

Perawatan kanker paru-paru yang menargetkan mutasi ini, yang dikenal sebagai penghambat EGFR, telah tersedia selama lebih dari 15 tahun. Namun, meskipun tumor kanker pada beberapa pasien menyusut saat menggunakan penghambat EGFR, pasien lain, terutama mereka yang memiliki mutasi tambahan pada gen p53 (yang berperan dalam penekanan tumor), tidak merespons pengobatan dan memiliki tingkat kelangsungan hidup yang jauh lebih buruk. Namun para ilmuwan dan dokter masih belum bisa menjelaskan mengapa hal ini terjadi.

Untuk menemukan jawabannya, peneliti menganalisis ulang data uji coba inhibitor EGFR terbaru, osimertinib, yang dikembangkan oleh AstraZeneca. Mereka mengamati pemindaian awal dan pemindaian lanjutan pertama yang dilakukan setelah beberapa bulan pengobatan pada pasien dengan mutasi EGFR atau dengan mutasi EGFR dan p53.

Tim membandingkan setiap tumor dalam pemindaian, yang jauh lebih besar daripada yang diukur dalam penelitian awal. Mereka menemukan bahwa pada pasien yang hanya mengalami mutasi EGFR, semua tumor menyusut sebagai respons terhadap pengobatan. Namun pada pasien dengan kedua mutasi tersebut, beberapa tumor menyusut, sementara tumor lainnya tumbuh lebih besar, memberikan bukti adanya resistensi yang cepat terhadap obat tersebut. Jenis respons seperti ini, yaitu menyusutnya beberapa area kanker, namun tidak seluruhnya, akibat pengobatan obat pada satu pasien, dikenal sebagai "respons campuran" dan merupakan tantangan bagi ahli onkologi yang merawat pasien penderita kanker.

Untuk menyelidiki mengapa beberapa tumor pada pasien ini lebih rentan terhadap resistensi obat, tim kemudian mempelajari model tikus dengan mutasi EGFR dan p53. Mereka menemukan bahwa di dalam tumor yang resisten pada tikus tersebut, terdapat lebih banyak sel kanker yang menggandakan muatan genomnya, sehingga memberi mereka salinan tambahan dari seluruh kromosomnya.

Para peneliti kemudian merawat sel kanker paru-paru di laboratorium, beberapa dengan hanya satu mutasi EGFR dan lainnya dengan kedua mutasi tersebut, dengan penghambat EGFR. Mereka menemukan bahwa setelah lima minggu terpapar obat tersebut, persentase sel dengan mutasi ganda dan beban genom ganda yang secara signifikan lebih tinggi telah berkembang menjadi sel baru yang resisten terhadap obat tersebut.

Profesor Charles Swanton, dari University College London dan Francis Crick Institute, mengatakan: "Kami telah menunjukkan mengapa mutasi p53 dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih buruk pada pasien dengan kanker paru-paru yang bukan perokok, yang merupakan kombinasi dari EGFR dan mutasi p53 memungkinkan duplikasi genom. Hal ini meningkatkan risiko pengembangan sel yang resistan terhadap obat melalui ketidakstabilan kromosom."

Pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil sudah menjalani tes mutasi EGFR dan p53, namun saat ini belum ada tes standar untuk mendeteksi adanya duplikasi seluruh genom. Para peneliti sudah mencari cara untuk mengembangkan tes diagnostik untuk penggunaan klinis.

Dr Crispin Highley, dari University College London dan konsultan onkologi di University Hospital London, mengatakan: "Setelah kami dapat mengidentifikasi pasien dengan mutasi EGFR dan p53 yang tumornya menunjukkan duplikasi seluruh genom, kami akan dapat merawat pasien ini dengan lebih selektif. Hal ini dapat berarti pengawasan yang lebih intensif, radioterapi atau ablasi dini untuk menargetkan tumor yang resisten, atau penggunaan awal kombinasi penghambat EGFR seperti osimertinib dengan obat lain, termasuk kemoterapi."