Mengurangi Overheating Dopamin: Eksperimen dengan Obat Skizofrenia Baru

Dalam Neuropsychopharmacology, ditunjukkan bahwa obat eksperimental evenamide, penghambat selektif saluran natrium yang bergantung pada tegangan, menenangkan hipokampus, menormalkan hiperaktivitas neuron dopamin, dan sebagian mengoreksi kegagalan perilaku dalam model perkembangan saraf skizofrenia pada tikus (model MAM). Satu suntikan tunggal 3 mg/kg cukup untuk mengurangi "kepanasan berlebih" neuron piramidal di hipokampus ventral (vHipp), mengembalikan jumlah sel dopamin yang aktif secara spontan di area tegmental ventral (VTA) menjadi normal, dan meningkatkan pengenalan objek baru; pada pria, defisit mengendus sosial juga menghilang. Suntikan lokal evenamide langsung ke vHipp menghasilkan efek "anti-dopamin" yang sama, petunjuk mekanisme melalui hipokampus. Para penulis dengan hati-hati menyarankan bahwa terapi tersebut dapat memengaruhi gejala positif, negatif, dan kognitif karena mengenai "simpul hulu" rantai, dan bukan hanya reseptor D2.

Latar Belakang Penelitian

• Apa masalahnya? Skizofrenia bukan hanya delusi dan halusinasi (gejala "positif"), tetapi juga gejala negatif (apatis, bicara buruk) dan kognitif (ingatan, perhatian). Obat-obatan klasik memblokir reseptor D2 dan biasanya paling efektif menekan gejala positif. Obat-obatan ini memiliki sedikit efek pada "negatifitas" dan kognisi, dan tidak efektif untuk semua pasien.
• Pandangan modern tentang rantai top-down. Semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa pada skizofrenia, hipokampus ventral (vHipp) beroperasi dengan "kecepatan tinggi." Hiperaktivasi melalui ganglia basal ini "mengguncang" neuron dopamin di VTA — dan kemudian menimbulkan gejala. Jika Anda menenangkan hipokampus, Anda dapat menormalkan dopamin dan perilaku.
• Mengapa saluran natrium? Hipereksitabilitas neuron piramidal didukung, antara lain, oleh arus yang melalui saluran natrium yang bergantung pada tegangan (VGSC). Obat yang secara selektif "menenangkan" saluran tersebut mengurangi pelepasan glutamat yang berlebihan dan patologis — tanpa memengaruhi reseptor D2.
• Apa itu evenamide? Sebuah kandidat obat yang secara selektif memodulasi VGSC dan mengurangi "gangguan" di sirkuit eksitatori. Tujuannya adalah untuk menurunkan volume di hipokampus sehingga sistem dopamin "hilir" menjadi normal. Di klinik, obat ini sedang dipelajari sebagai tambahan antipsikotik; berikut adalah studi praklinis pada hewan.
• Mengapa model MAM dipilih? Ini adalah model perkembangan saraf skizofrenia pada tikus, di mana keturunan dewasa secara konsisten menunjukkan:
  1. vHipp hiperaktif,
  2. hiperdopaminergik (neuron DA yang lebih aktif secara spontan di VTA),
  3. defisit dalam memori dan perilaku sosial.
     Artinya, model ini mereproduksi dengan baik hubungan kunci "hipokampus → dopamin → perilaku".
• Pertanyaan utama dari penelitian ini adalah: Jika kita secara khusus mengurangi hipereksitabilitas hipokampus dengan dasenamid, apakah mungkin untuk:
  1. menormalkan aktivitas dopamin di VTA,
  2. meningkatkan daya ingat/perilaku sosial,
  3. menunjukkan bahwa titik penerapannya tepat pada vHipp (melalui suntikan lokal)?
• Mengapa hal ini diperlukan dalam praktik? Jika pendekatan ini berhasil pada manusia, pendekatan ini dapat melengkapi rejimen standar dan lebih baik dalam mengatasi gejala negatif dan kognitif — di mana blokade D2 secara tradisional merupakan "titik lemah".

Apa yang mereka lakukan?

• Model MAM skizofrenia yang tervalidasi digunakan: tikus hamil disuntik dengan metilazoksimetanol (MAM) pada hari ke-17; keturunan dewasa merangkum ciri-ciri patofisiologis utama: hiperaktivitas hipokampus ventral → hiperdopaminergik VTA, gangguan kognitif dan sosial.
• Elektrofisiologi direkam dalam VTA dan vHipp pada pria dan wanita dewasa, pengenalan objek baru dan pendekatan sosial diuji, dan pemberian dazenamide sistemik (3 mg/kg, ip) dibandingkan dengan suntikan lokal ke vHipp (1 μM).

Hasil Utama

• Dopamin kembali normal. Tikus MAM biasanya memiliki neuron DA "ekstra" yang aktif secara spontan di VTA; dazhenamid mengurangi jumlah ini ke nilai kontrol pada kedua jenis kelamin. Injeksi lokal ke vHipp memiliki efek yang sama, menunjukkan bahwa "titik aplikasi" memang berada di hipokampus.
• Hipokampus telah mendingin. Pada hewan MAM, vHipp "memicu" lebih sering; obat tersebut mengurangi laju aktivasi neuron piramidal.
• Memori dan sosialitas. Daezinamide sistemik memulihkan memori pengenalan pada pria dan wanita; defisit sosial terlihat jelas pada pria dan menghilang setelah pengobatan.

Mengapa ini penting?

• Skizofrenia lebih dari sekadar gejala "positif". Antipsikotik klasik umumnya menekan delusi/halusinasi melalui blokade D2; gejala negatif dan kognitif seringkali menetap. Gagasan "top-down" untuk menenangkan hipokampus, yang "mengguncang" sistem dopamin, telah mendapatkan daya tarik selama bertahun-tahun. Dagenamide, sebagai modulator saluran natrium dan pereduksi pelepasan glutamat, sangat sesuai dengan logika ini.
• Presisi serangan. Fakta bahwa injeksi lokal ke dalam vHipp menormalkan dopamin di VTA merupakan argumen yang kuat: obat ini bekerja di tingkat sirkuit, bukan "secara umum di otak." Ini merupakan tonggak penting dalam pengembangan obat yang menargetkan hipereksitabilitas hipokampus sebagai "saklar atas" psikosis.

Apa obat ini dan di mana tersedia di klinik?

• Dagenamide adalah penghambat VGSC (saluran natrium) selektif yang mengurangi hipereksitabilitas dan pelepasan glutamat abnormal; obat ini tidak memengaruhi D2 dan target SSP utama lainnya. Dalam uji coba awal sebagai tambahan antipsikotik, obat ini menunjukkan sinyal efikasi dan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan respons/resistensi yang tidak memadai; uji coba fase III (ENIGMA-TRS) saat ini sedang berlangsung. Penting: Artikel ini merupakan studi praklinis pada hewan pengerat, bukan bukti manfaat klinis.

Sendok Realisme

• Ini adalah model, bukan penyakit pada manusia: efek pada memori/perilaku sosial pada tikus tidak menjamin hasil klinis. Uji coba terkontrol secara acak (RCT) diperlukan jika titik akhir utamanya adalah gejala negatif dan kognitif, serta keamanan jangka panjang.
• Dalam model tersebut, perbedaan gender sebagian dipertahankan (cacat sosial terjadi pada laki-laki) - di klinik, perbedaan berdasarkan gender, tahap, dan jenis kursus juga mungkin terjadi.

Apa berikutnya?

Para peneliti mengusulkan pengujian daeghenamide dalam desain yang menargetkan gejala kognitif/negatif dan memvalidasi hipotesis hipokampus → dopamin pada manusia menggunakan neuroimaging dan neurofisiologi (fMRI/MEG, biomarker EEG hipereksitabilitas). Secara paralel, pemilihan biomarker: siapa yang paling "hidup" pada sumbu vHipp→VTA dan dapat memperoleh manfaat dari mekanisme tersebut.

Kesimpulan

Dalam model skizofrenia yang menggunakan tikus, dagenamida meredam "kepanasan berlebih" di hipokampus yang membuat sistem dopamin "berisik", dan memperbaiki perilaku. Hal ini memperkuat gagasan bahwa untuk memperluas efek terapi di luar gejala positif, penting untuk menargetkan reseptor yang lebih tinggi di sirkuit, bukan hanya reseptor D2. Sekarang saatnya untuk uji klinis.