Meningkatkan mitokondria membalikkan akumulasi protein pada penuaan dan Alzheimer

Telah lama diketahui bahwa ciri khas penyakit Alzheimer dan sebagian besar penyakit neurodegeneratif lainnya adalah pembentukan agregat protein yang tidak larut di otak. Bahkan dengan penuaan normal tanpa penyakit, protein yang tidak larut menumpuk.

Sampai saat ini, pendekatan terhadap pengobatan penyakit Alzheimer belum memperhitungkan kontribusi ketidaklarutan protein sebagai fenomena umum, namun berfokus pada satu atau dua protein yang tidak larut. Baru-baru ini, para peneliti di Buck Institute menyelesaikan studi sistematis pada cacing yang memberikan gambaran kompleks tentang hubungan antara protein tidak larut dalam penyakit neurodegeneratif dan penuaan. Selain itu, penelitian ini menunjukkan intervensi yang dapat membalikkan efek racun dari agregat dengan meningkatkan kesehatan mitokondria.

“Temuan kami menunjukkan bahwa menargetkan protein yang tidak larut dapat memberikan strategi untuk mencegah dan mengobati berbagai penyakit yang berkaitan dengan usia,” kata Edward Anderton, Ph.D., rekan postdoctoral di laboratorium Gordon Lithgow dan salah satu penulis pertama studi yang diterbitkan di Majalah GeroScience.

"Studi kami menunjukkan bagaimana menjaga kesehatan mitokondria dapat memerangi agregasi protein yang terkait dengan penuaan dan penyakit Alzheimer," kata Manish Chamoli, Ph.D., rekan pascadoktoral di laboratorium Gordon Lithgow dan Julie Andersen, dan salah satu peneliti penulis pertama penelitian ini. "Dengan meningkatkan kesehatan mitokondria, kita berpotensi memperlambat atau membalikkan efek berbahaya ini, dengan menawarkan pengobatan baru untuk penuaan dan penyakit terkait usia."

Hasilnya mengkonfirmasi hipotesis gerontologis

Hubungan kuat antara protein tidak larut yang berkontribusi terhadap penuaan normal dan penyakit juga mendukung gambaran yang lebih luas tentang bagaimana penuaan dan penyakit terkait terjadi.

"Kami berpendapat bahwa penelitian ini mendukung hipotesis gerontologis bahwa ada jalur umum menuju penyakit Alzheimer dan penuaan itu sendiri. Penuaan menyebabkan penyakit, namun faktor-faktor yang menyebabkan penyakit terjadi sangat awal dalam kehidupan," - kata Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Professor, wakil presiden bidang akademik dan penulis senior studi ini.

Fakta bahwa tim menemukan inti proteom tidak larut yang diperkaya dengan banyak protein yang sebelumnya tidak dipertimbangkan menciptakan target baru untuk penelitian, kata Lithgow. “Dalam beberapa hal, hal ini menimbulkan pertanyaan apakah kita harus melihat seperti apa penyakit Alzheimer pada orang-orang yang masih sangat muda,” katanya.

Melampaui amiloid dan tau

Sebagian besar penelitian mengenai penyakit Alzheimer sejauh ini berfokus pada akumulasi dua protein: amiloid beta dan tau. Namun, sebenarnya ada ribuan protein lain dalam agregat yang tidak larut ini, kata Anderton, dan perannya dalam penyakit Alzheimer tidak diketahui. Selain itu, laboratorium mereka dan pihak lain telah mengamati bahwa selama proses penuaan normal tanpa penyakit, juga terjadi akumulasi protein yang tidak larut. Protein tidak larut dari hewan tua ini, bila dicampur dengan amiloid beta secara in vitro, akan mempercepat agregasi amiloid.

Tim bertanya pada diri sendiri apa hubungan antara akumulasi agregat Alzheimer dan penuaan tanpa penyakit. Berfokus pada beta amiloid, mereka menggunakan strain cacing mikroskopis Caenorhabditis elegans, yang telah lama digunakan dalam penelitian penuaan, yang dimodifikasi secara genetik untuk menghasilkan protein amiloid manusia.

Anderton mengatakan tim menduga bahwa amiloid beta mungkin menyebabkan beberapa tingkat ketidaklarutan dalam protein lain. “Kami menemukan bahwa amiloid beta menyebabkan ketidaklarutan yang sangat besar, bahkan pada hewan yang masih sangat muda,” kata Anderton. Mereka menemukan bahwa ada subset protein yang tampaknya sangat rentan terhadap ketidaklarutan, baik karena penambahan amiloid beta atau selama proses penuaan normal. Mereka menyebut subset yang rentan ini sebagai “proteom inti yang tidak larut”.

Tim juga menunjukkan bahwa inti proteom yang tidak larut diisi dengan protein yang telah dikaitkan dengan berbagai penyakit neurodegeneratif selain Alzheimer, termasuk penyakit Parkinson, Huntington, dan prion.

"Studi kami menunjukkan bahwa amiloid mungkin berperan sebagai pemicu agregasi normal terkait usia," kata Anderton. “Kami sekarang mempunyai bukti yang jelas, saya pikir untuk pertama kalinya, bahwa amiloid dan penuaan mempengaruhi protein yang sama dengan cara yang serupa. Sangat mungkin terjadi lingkaran setan di mana penuaan menyebabkan ketidaklarutan, dan amiloid beta juga menyebabkan ketidaklarutan, dan keduanya hanya memperkuat satu sama lain. Lainnya."

Protein amiloid sangat beracun bagi cacing, dan tim ingin menemukan cara untuk membalikkan toksisitas ini. “Karena ratusan protein mitokondria menjadi tidak larut selama penuaan dan setelah ekspresi amiloid beta, kami berpikir jika kita dapat meningkatkan kualitas protein mitokondria dengan suatu senyawa, maka mungkin kita dapat membalikkan beberapa efek negatif dari amiloid beta,” kata Anderton.. Hal itulah yang mereka temukan saat menggunakan urolithin A, suatu metabolit alami yang diproduksi di usus saat kita mengonsumsi raspberry, kenari, dan delima yang dikenal dapat meningkatkan fungsi mitokondria: hal ini secara signifikan menunda efek racun dari amiloid beta.

"Yang jelas dari data kami adalah pentingnya mitokondria," kata Anderton. Salah satu kesimpulannya, kata para penulis, adalah kesehatan mitokondria sangat penting untuk kesehatan secara keseluruhan. “Mitokondria memiliki hubungan yang kuat dengan penuaan. Mitokondria memiliki hubungan yang kuat dengan beta amiloid,” ujarnya. "Saya pikir penelitian kami adalah satu dari sedikit penelitian yang menunjukkan bahwa ketidaklarutan dan agregasi protein ini mungkin merupakan hubungan antara kedua proses tersebut."

"Karena mitokondria sangat penting untuk semua ini, salah satu cara untuk memutus siklus penurunan adalah dengan mengganti mitokondria yang rusak dengan mitokondria baru," kata Lithgow. "Bagaimana caranya? Anda perlu berolahraga dan makan makanan yang sehat."