Mikrobiota ibu memprogram perkembangan simpul stres pada keturunan masa depan

Sebuah makalah yang diterbitkan dalam Hormones and Behavior menunjukkan bahwa mikrobiota usus menentukan parameter perkembangan nukleus paraventrikular hipotalamus (NPP), pusat kunci respons stres. Tikus yang dibesarkan tanpa mikroba (bebas kuman, GF) memiliki lebih sedikit sel di NPP, baik pada periode neonatal maupun dewasa, tanpa mengubah volume nukleus (yaitu, kepadatan selnya yang menurun). Pemberian makanan silang menunjukkan bahwa efek ini telah terprogram bahkan sebelum kelahiran, melalui mikrobiota induk.

Latar belakang

Apa itu PVN dan mengapa penting?
Nukleus paraventrikular hipotalamus (PVN) merupakan "pusat" sistem stres: neuron CRH-nya memicu aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) dan memengaruhi perilaku, motivasi, keseimbangan air-garam, dan metabolisme energi. Oleh karena itu, setiap perubahan komposisi seluler PVN berpotensi mengubah reaktivitas dan homeostasis stres.

Mikrobiota dan Sumbu Stres: Data Klasik.
Bahkan dalam eksperimen "klasik", ditunjukkan bahwa pada tikus yang dibesarkan tanpa kuman (bebas kuman, GF), respons stres sumbu HPA bersifat hiperreaktif; kolonisasi dengan bakteri "ramah" (misalnya, Bifidobacterium) sebagian menormalkan fenotipe ini. Ini adalah petunjuk langsung pertama bahwa mikroba usus "menyetel" sistem neuroendokrin stres.

Mikrobiota Ibu dan Perkembangan Otak Prenatal.
Kemudian ditemukan bahwa efeknya dimulai sebelum kelahiran: penipisan mikrobiota pada wanita hamil (antibiotik/GF) mengganggu ekspresi gen aksonogenesis dalam embrio dan pembentukan jalur talamokortikal; kemungkinan mediatornya adalah metabolit yang dimodulasi oleh mikroba yang memberi sinyal ke otak yang sedang berkembang. Hal ini telah didokumentasikan dalam makalah tingkat Nature.

"Kotak roda gigi" neuroimun: mikroglia
Mikroba usus mendorong pematangan dan fungsi mikroglia, penjaga utama perkembangan otak yang mengatur apoptosis/pemangkasan sinaptik dan respons inflamasi. Tanpa mikrobiota, mikroglia menjadi belum matang dan cacat fungsional; pemulihan komunitas mikroba sebagian menyelamatkan fenotipe tersebut. Hal ini menyediakan mekanisme bagi mikrobiota perifer untuk mengatur ulang sirkuit neuron.

Mengapa fokus sekarang tertuju pada PVN?
PVN merupakan puncak HPA dan juga merupakan nodus yang sensitif terhadap stresor awal dan isyarat nutrisi. Bukti telah menunjukkan bahwa aktivitas neuron PVN^CRH tidak hanya mendorong respons kortisol tetapi juga memengaruhi perilaku/motivasi; oleh karena itu, perubahan arsitektur seluler PVN dapat berdampak jangka panjang terhadap ketahanan stres.

Yang hilang sebelum penelitian ini
: Diketahui bahwa (a) mikrobiota "memutar" sumbu HPA dan (b) mikrobiota maternal memprogram lintasan perkembangan saraf. Namun, terdapat celah: apakah terdapat jejak anatomis ini khususnya pada PVN — apakah jumlah/kepadatan sel berubah dan kapan "jendela sensitivitas" terbuka (sebelum atau sesudah lahir)? Penelitian dalam Hormon dan Perilaku menutup celah ini: tanpa adanya mikrobiota, tikus mengalami penurunan jumlah sel PVN pada bayi baru lahir dan dewasa tanpa mengubah volume nukleus, dan pemberian makanan silang menunjukkan bahwa pemrograman dimulai sebelum lahir.

Implikasi dan Tahap Selanjutnya
Jika mikrobiota ibu menentukan kepadatan sel PVN di dalam rahim, maka pengubah mikrobiota (pola makan ibu, antibiotik, infeksi, probiotik/postbiotik) dapat memengaruhi "penyetelan" sumbu stres pada keturunannya. Penelitian lebih lanjut akan memerlukan: profil PVN sel tunggal (neuron mana - CRH/AVP/OT - yang terpengaruh), uji fungsi HPA dan fenotipe perilaku pada orang dewasa, dan pengujian peran metabolit spesifik (misalnya, asam lemak rantai pendek) sebagai molekul pensinyalan antara usus dan otak yang sedang berkembang.

Bagaimana ini diuji?

Para penulis membandingkan keturunan tikus normal (terkolonisasi) (CC) dan tikus steril (GF), dan juga menggunakan pemberian makanan silang segera setelah lahir:

• CC → CC (kontrol),
• GF → GF (induk steril dan anak anjing steril),
• GF → CC (anak anjing steril dipindahkan ke induk normal).

Pada hari ke-7 kehidupan, tikus GF → GF dan GF → CC memiliki jumlah sel yang lebih rendah di PVN dibandingkan tikus CC → CC, dengan volume PVN tetap sama — sehingga terjadi penurunan kepadatan sel. Percobaan kedua pada tikus GF dewasa juga mengonfirmasi penurunan jumlah sel di PVN (dengan volume tetap sama). Ada dua kesimpulan: 1) peningkatan kematian sel pada bayi baru lahir GF meninggalkan bekas permanen; 2) karena transplantasi ke ibu "mikroba" pada hari kelahiran tidak memperbaiki defisiensi, mikrobiota ibu menentukan lintasan perkembangan sejak dalam rahim. Selain itu, dicatat bahwa status mikrobiota dan jenis kelamin memengaruhi ukuran otak depan secara keseluruhan (lebih besar pada tikus GF; lebih besar pada betina), tanpa interaksi faktor-faktor tersebut.

Mengapa ini penting?

PVN adalah struktur nodal yang menginisiasi sumbu respons stres (SPH), dan terlibat dalam regulasi fungsi otonom, keseimbangan air-garam, dan nutrisi. Jika mikrobiota ibu "memutarbalikkan" jumlah neuron di PVN sebelum kelahiran, hal ini menambahkan hubungan anatomi langsung ke rantai "mikrobiota-otak" yang sedang berkembang dan membantu menjelaskan mengapa faktor-faktor awal (nutrisi, antibiotik, persalinan) memiliki dampak yang begitu signifikan terhadap ketahanan stres dan perilaku di kemudian hari. Hasil ini secara logis sesuai dengan observasi sebelumnya tentang pengaruh mikrobiota terhadap kematian neuron dan mikroglia perinatal.

Apa yang tidak dibuktikan oleh hal ini (keterbatasan)

• Ini adalah model tikus: pemindahan ke manusia memerlukan kehati-hatian.
• Perubahan "jumlah sel" tidak secara langsung menunjukkan neuron mana yang terpengaruh (misalnya neuron CRH dari PVN) atau bagaimana fungsinya berubah (hormon stres, perilaku).
• Mekanismenya masih terbuka: apakah ini metabolit mikroba (asam lemak rantai pendek, dll.), sinyal imun, atau interaksi dengan glia? Diperlukan eksperimen yang terarah. (Literatur yang ditinjau menunjukkan kedua jalur tersebut.)

Apa berikutnya?

• Transkriptom PVN sel tunggal setelah manipulasi mikrobiota (termasuk penyelamatan metabolit selektif) dan uji fungsional sumbu HPA.
• Menguji sejauh mana “jendela sensitivitas” terbatas pada periode intrauterin dan waktu pascanatal awal.
• Hubungan antara perubahan anatomi dan fenotipe perilaku pada orang dewasa (reaktivitas stres, nutrisi, tidur) - dan apakah hal tersebut dapat “diperbaiki” di kemudian hari.

Sumber: Hormon dan Perilaku, Epub 21 April 2025; Cetak Juni 2025 (Vol. 172, Artikel 105742). Penulis: YC Milligan dkk., Institut Neurosains Universitas Negeri Georgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742