Mitokondria, Kekebalan Tubuh, dan Olahraga: Target Baru dalam Memerangi Obesitas Terkait Usia

Para ilmuwan dari Institut Jantung, Paru-paru, dan Darah Nasional AS (NHLBI, NIH) - Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang dan Paul Hwang - menerbitkan tinjauan dalamTren Endokrinologi & Metabolisme di mana mereka merangkum bukti peran utama sinyal imun bawaan mitokondria dalam bagaimana otot rangka beradaptasi dengan latihan dan memperoleh ketahanan metabolik terhadap obesitas dan penuaan.

Masalah

Secara tradisional, respons inflamasi setelah berolahraga dianggap sebagai "efek samping" dari kerusakan mikro pada otot. Namun, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa respons imun yang terkendali penting untuk membangun kembali program metabolisme otot—mengurangi penyimpanan lemak, meningkatkan sensitivitas insulin, dan memperkuat ketahanan sel terhadap stres.

Tulang punggung cGAS–STING–NF-κB

1. Penurunan CHCHD4 dan TRIAP1

   • Dengan olahraga teratur, kadar dua protein, CHCHD4 dan TRIAP1, yang terlibat dalam homeostasis mitokondria, menurun dalam mitokondria otot rangka.

2. Aktivasi cGAS–STING

   • Kekurangan protein ini menyebabkan “kebocoran” DNA mitokondria ke sitosol, tempat DNA tersebut dikenali oleh sensor cGAS (cyclic GMP–AMP synthase).

   • CGAS menghasilkan pembawa pesan kedua cGAMP, yang mengaktifkan adaptor STING pada retikulum endoplasma.

3. Penyertaan jalur NF-κB

   • Kaskade kinase yang bergantung pada STING memicu faktor transkripsi NF-κB, yang mengatur ekspresi gen yang bertanggung jawab untuk biogenesis mitokondria, angiogenesis, dan perlindungan antioksidan.

Efek biologis

• Adaptasi terhadap pelatihan

  • Pembentukan mitokondria baru dan jaringan kapiler dirangsang, dan kapasitas aerobik otot ditingkatkan.

• Resistensi metabolik

  • Tikus mutan dengan haploinsufisiensi CHCHD4 terlindungi dari obesitas di usia lanjut meskipun menjalani diet tinggi kalori.

• Ketahanan seluler

  • Gen enzim antioksidan dan chaperone yang diaktifkan (Hsp70, MnSOD) meningkatkan ketahanan terhadap stres oksidatif dan termal.

Pernyataan penulis

"Kami adalah yang pertama kali mengumpulkan bukti bahwa sensor mitokondria dari kekebalan bawaan tidak hanya memediasi peradangan, tetapi juga mendorong adaptasi metabolik utama terhadap olahraga," kata Jin Ma.

"Menargetkan jalur cGAS–STING pada otot merupakan cara yang menjanjikan untuk mengembangkan 'latihan molekuler' yang dapat memberikan beberapa manfaat latihan bagi pasien yang tidak mampu berolahraga," tambah Paul Hwang.

Prospek Penyiaran

1. Peniru kebugaran: Agonis STING molekul kecil atau pengubah CHCHD4/TRIAP1 dapat meniru efek latihan.
2. Terapi penyakit metabolik. Stimulasi aksis ini dapat menjadi strategi baru untuk obesitas, diabetes melitus tipe 2, dan sarkopenia pada lansia.
3. Pemulihan yang lebih baik. Memperkuat ketahanan mitokondria akan mempercepat rehabilitasi setelah cedera dan operasi.

Studi ini menyoroti sifat ganda mitokondria dan kekebalan bawaan: selain melindungi terhadap patogen, keduanya merupakan pusat sinyal yang menghubungkan aktivitas fisik dengan kesehatan metabolisme dan ketahanan terhadap stres.