Mutasi Gen ARID1A Membuat Tumor Sensitif terhadap Imunoterapi

Imunoterapi telah merevolusi pengobatan kanker dalam beberapa tahun terakhir. Daripada menargetkan tumor secara langsung, imunoterapi mengarahkan sistem kekebalan tubuh pasien untuk menyerang tumor dengan lebih efektif. Ini sangat efektif untuk beberapa jenis kanker yang sulit diobati. Namun, kurang dari separuh pasien kanker memberikan respons terhadap imunoterapi saat ini, sehingga menimbulkan kebutuhan mendesak untuk mengidentifikasi biomarker yang dapat memprediksi pasien mana yang paling mungkin mendapat manfaat dari pengobatan.

Baru-baru ini, para ilmuwan menyadari bahwa pasien yang tumornya memiliki mutasi gen ARID1A lebih cenderung memberikan respons positif terhadap blokade pos pemeriksaan imun, sejenis imunoterapi yang berhasil. Menjaga sel kekebalan yang melawan kanker tetap aktif.

Karena mutasi gen ARID1A terdapat pada banyak jenis kanker, termasuk kanker endometrium, ovarium, kolorektal, lambung, hati, dan pankreas, peneliti Salk Institute bertanya-tanya bagaimana hal ini dapat berkontribusi terhadap sensitivitas pengobatan dan bagaimana dokter dapat menggunakan informasi ini untuk mempersonalisasi kanker perawatan untuk setiap pasien.

Studi baru mereka, yang dipublikasikan di jurnal Cell menunjukkan bahwa mutasi ARID1A membuat tumor sensitif terhadap imunoterapi dengan merekrut sel kekebalan yang melawan kanker ke dalam tumor melalui respon imun.. Mirip dengan antivirus.

Para peneliti menyarankan bahwa mutasi dan respons imun antivirus ini dapat digunakan sebagai penanda biologis untuk memilih pasien dengan lebih baik untuk imunoterapi tertentu, seperti blokade pos pemeriksaan kekebalan. Hasil ini juga mendorong pengembangan obat yang menargetkan ARID1A dan protein terkait untuk membuat tumor lain lebih sensitif terhadap imunoterapi.

“Hal ini benar-benar dapat mengubah hasil pengobatan kanker bagi pasien,” kata Associate Professor Diana Hargreaves, penulis senior studi tersebut. "Pasien dengan mutasi ARID1A sudah memiliki respons imun, jadi yang perlu kita lakukan hanyalah meningkatkan respons tersebut dengan blokade pos pemeriksaan imun untuk membantu mereka menghancurkan tumornya dari dalam."

Meskipun orang dengan mutasi ARID1A diketahui merespons dengan baik terhadap blokade pos pemeriksaan kekebalan, hubungan pasti antara keduanya masih belum jelas. Untuk memperjelas mekanisme proses ini, para ilmuwan dari Salk Institute menggunakan model tikus melanoma dan kanker kolorektal dengan mutasi ARID1A dan ARID1A fungsional.

Sumber: Sel (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Tim mengamati respons imun yang kuat pada semua model dengan mutasi ARID1A, namun tidak pada model yang ARID1A berfungsi, sehingga mendukung gagasan bahwa mutasi ARID1A memang mendorong respons ini. Namun bagaimana cara kerjanya pada tingkat molekuler?

“Kami menemukan bahwa ARID1A memainkan peran penting dalam nukleus dengan menjaga susunan DNA yang benar,” kata Matthew Maxwell, penulis pertama studi tersebut dan mahasiswa pascasarjana di laboratorium Hargreaves. "Tanpa ARID1A yang berfungsi, DNA bebas dapat dipotong dan dilepaskan ke dalam sitosol, yang mengaktifkan respons kekebalan antivirus yang diinginkan, yang dapat ditingkatkan dengan blokade pos pemeriksaan kekebalan."

Gen ARID1A mengkode protein yang membantu mengatur bentuk DNA kita dan menjaga stabilitas genom. Saat ARID1A bermutasi, rangkaian peristiwa yang mirip dengan mesin Rube Goldberg dipicu pada sel kanker.

Awalnya, tidak adanya ARID1A fungsional menyebabkan pelepasan DNA ke dalam sitosol. DNA sitosol kemudian mengaktifkan sistem alarm antivirus, jalur cGAS-STING, saat sel kita beradaptasi untuk menandai DNA apa pun di sitosol sebagai benda asing untuk melindungi terhadap infeksi virus. Pada akhirnya, jalur cGAS-STING merekrut sistem kekebalan untuk merekrut sel T ke tumor dan mengaktifkannya menjadi sel T khusus pembunuh kanker.

Pada setiap langkah, bergantung pada langkah sebelumnya, rangkaian peristiwa ini—mutasi ARID1A, pelepasan DNA, peringatan cGAS-STING, rekrutmen sel T—mengakibatkan peningkatan jumlah sel T yang melawan kanker di dalam tumor. Blokade pos pemeriksaan kekebalan kemudian dapat digunakan untuk memastikan sel T ini tetap aktif, sehingga meningkatkan kemampuannya untuk mengalahkan kanker.

"Temuan kami memberikan mekanisme molekuler baru yang memungkinkan mutasi ARID1A berkontribusi terhadap respons imun antitumor," kata Hargreaves. “Hal yang paling menarik dari hasil ini adalah potensi translasinya. Kita dapat menggunakan mutasi ARID1A untuk memilih pasien yang akan menjalani blokade pos pemeriksaan kekebalan, dan kita sekarang melihat mekanisme di mana obat yang menghambat ARID1A atau kompleks proteinnya dapat digunakan untuk lebih meningkatkan imunoterapi. Pada pasien lain."

Dengan menjelaskan mekanisme blokade pos pemeriksaan kekebalan yang lebih efektif untuk kanker dengan mutasi ARID1A, para peneliti memberikan alasan bagi dokter untuk memprioritaskan imunoterapi ini untuk pasien dengan mutasi ARID1A. Hasil ini mewakili langkah penting dalam mempersonalisasi pengobatan kanker dan menginspirasi pengembangan terapi baru yang bertujuan menghambat ARID1A dan kompleks proteinnya.

Di masa depan, tim Salk Institute berharap temuan mereka akan meningkatkan hasil bagi pasien dengan berbagai jenis kanker yang terkait dengan mutasi ARID1A, dan bermaksud untuk mengeksplorasi terjemahan klinis ini bekerja sama dengan University of California, San Diego. hal>