Bahan nano yang meniru protein dapat mengobati penyakit neurodegeneratif

Nanomaterial baru yang meniru perilaku protein dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Nanomaterial tersebut mengubah interaksi antara dua protein utama dalam sel otak, yang dapat memberikan efek terapeutik yang kuat.

Hasil inovatif ini, yang baru-baru ini diterbitkan dalam jurnal Advanced Materials, dimungkinkan oleh kolaborasi antara ilmuwan dari Universitas Wisconsin-Madison dan insinyur nanomaterial dari Universitas Northwestern.

Pekerjaan ini berfokus pada perubahan interaksi antara dua protein yang diyakini terlibat dalam perkembangan penyakit seperti Alzheimer, Parkinson, dan amiotrofik lateral sklerosis (ALS).

Protein pertama disebut Nrf2, yang merupakan jenis protein spesifik yang disebut faktor transkripsi yang mengaktifkan dan menonaktifkan gen di dalam sel.

Salah satu fungsi penting Nrf2 adalah efek antioksidannya. Meskipun berbagai penyakit neurodegeneratif muncul dari berbagai proses patologis, penyakit-penyakit tersebut disatukan oleh efek toksik stres oksidatif pada neuron dan sel-sel saraf lainnya. Nrf2 melawan stres toksik ini dalam sel-sel otak, membantu mencegah perkembangan penyakit.

Profesor Jeffrey Johnson dari Fakultas Farmasi Universitas Wisconsin-Madison dan istrinya, Delinda Johnson, seorang ilmuwan peneliti senior di sekolah yang sama, telah mempelajari Nrf2 selama beberapa dekade sebagai target yang menjanjikan untuk mengobati penyakit neurodegeneratif. Pada tahun 2022, keluarga Johnson dan rekan-rekannya menemukan bahwa peningkatan aktivitas Nrf2 dalam jenis sel otak tertentu, astrosit, membantu melindungi neuron pada model tikus penyakit Alzheimer, yang menyebabkan berkurangnya kehilangan memori secara signifikan.

Sementara penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas Nrf2 dapat menjadi dasar untuk mengobati penyakit Alzheimer, para ilmuwan mengalami kesulitan dalam menargetkan protein di otak secara efektif.

"Sulit untuk memasukkan obat ke dalam otak, tetapi juga sangat sulit untuk menemukan obat yang mengaktifkan Nrf2 tanpa banyak efek samping," kata Jeffrey Johnson.

Kini, nanomaterial baru telah hadir. Dikenal sebagai polimer mirip protein (PLP), material sintetis ini dirancang untuk mengikat protein seolah-olah protein itu sendiri. Tiruan berskala nano ini diciptakan oleh tim yang dipimpin oleh Nathan Giannenchi, seorang profesor kimia di Universitas Northwestern dan anggota Institut Nanosains Internasional di universitas tersebut.

Giannecchi telah merancang beberapa PLP untuk menargetkan berbagai protein. PLP khusus ini dirancang untuk mengubah interaksi antara Nrf2 dan protein lain yang disebut Keap1. Interaksi protein-protein ini, atau jalur, merupakan target yang terkenal untuk pengobatan berbagai kondisi karena Keap1 mengendalikan kapan Nrf2 merespons dan melawan stres oksidatif. Dalam kondisi normal, Keap1 dan Nrf2 saling terkait, tetapi saat stres, Keap1 melepaskan Nrf2 untuk menjalankan fungsi antioksidannya.

"Saat sedang mengobrol, Nathan dan rekan-rekannya di Grove Biopharma, perusahaan rintisan yang berfokus pada penargetan terapeutik interaksi protein, menyampaikan kepada Robert bahwa mereka berencana untuk menargetkan Nrf2," kata Johnson. "Dan Robert berkata, 'Jika Anda akan melakukan itu, Anda harus menghubungi Jeff Johnson.'"

Segera, Johnson dan Giannenchi mendiskusikan kemungkinan laboratorium Universitas Wisconsin-Madison menyediakan sel otak model tikus yang diperlukan untuk menguji nanomaterial Giannenchi.

Jeffrey Johnson mengatakan bahwa awalnya ia agak skeptis terhadap pendekatan PLP, mengingat ketidaktahuannya terhadap pendekatan tersebut dan kesulitan umum dalam menargetkan protein secara tepat pada sel otak.

"Namun kemudian salah satu murid Nathan datang ke sini dan menggunakannya pada sel kami, dan, sialnya, itu berhasil dengan sangat baik," katanya. "Lalu kami benar-benar mendalaminya."

Studi tersebut menemukan bahwa PLP Giannecchi sangat efektif dalam mengikat Keap1, membebaskan Nrf2 untuk terakumulasi dalam inti sel, sehingga meningkatkan fungsi antioksidannya. Yang terpenting, hal itu dilakukan tanpa menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan yang mengganggu strategi aktivasi Nrf2 lainnya.

Meskipun penelitian ini dilakukan pada sel dalam kultur, Johnson dan Giannecchi sekarang berencana melakukan penelitian serupa pada model tikus dengan penyakit neurodegeneratif, serangkaian penelitian yang tidak mereka duga akan dilakukan tetapi sekarang mereka bersemangat untuk melakukannya.

"Kami tidak memiliki keahlian untuk membuat biomaterial," kata Delinda Johnson. "Jadi, dengan mendapatkan ini dari Northwestern dan kemudian mengembangkan lebih lanjut sisi biologi di University of Wisconsin, ini menunjukkan bahwa kolaborasi semacam ini benar-benar penting."