"Oksigen untuk sel": implan sederhana membantu menurunkan kadar gula tanpa obat kuat

Implan "oksigen" baru untuk pengobatan diabetes tipe 1 telah dijelaskan dalam Nature Communications: sebuah generator oksigen elektrokimia kompak (iEOG) secara terus-menerus memasok O₂ ke makrokapsul berisi sel-sel penghasil insulin. Sistem ini memungkinkan pengemasan pulau-pulau yang terisolasi secara rapat (hingga 60.000 IEQ/ml) dan mempertahankan viabilitas serta sekresinya bahkan dalam kondisi oksigen rendah. Pada tikus diabetes, perangkat yang ditanamkan di bawah kulit mempertahankan gula darah normal hingga tiga bulan — tanpa imunosupresi. Tikus kontrol, tanpa oksigen, tetap mengalami hiperglikemia.

Latar belakang

• Masalah teknis utamanya adalah oksigen. Begitu kita "menyembunyikan" sel-sel di balik membran dan menempatkan alat di bawah kulit (dengan mudah dan praktis), sel-sel tersebut kekurangan oksigen: difusi melalui membran dan tempat yang kurang vaskular tidak memenuhi kebutuhan pulau-pulau kecil yang "rakus". Akibatnya, terjadi kematian dini, kinerja yang buruk, dan kebutuhan untuk menipiskan penyemaian secara signifikan - jika tidak, kapsulnya akan menjadi sangat besar.
• Mengapa hal ini begitu sulit secara fisik? Oksigen hanya melewati jaringan dalam jarak yang sangat pendek, dan sel-sel yang terbungkus kapsul tidak memiliki pembuluh darah sendiri—selama beberapa bulan pertama, mereka hanya hidup melalui difusi pasif. Setiap penebalan material atau "pemadatan" sel dengan cepat memindahkan pusat kapsul ke kondisi hipoksia.
• Apa yang sudah Anda coba sebelumnya?
  • Mereka membuat perangkat makro yang dapat diisi ulang oksigen (misalnya, βAir): terdapat reservoir di dalamnya yang diisi ulang dengan oksigen setiap hari; telah dilakukan uji praklinis dan uji klinis awal. Perangkat ini berhasil, tetapi membutuhkan banyak tenaga kerja bagi pasien.
  • Donor O₂ kimia dan bahan "pembawa" (senyawa perfluoro) telah dicoba: keduanya membantu, tetapi memberikan efek yang singkat dan sulit dikendalikan. Kerangka "udara" untuk mempercepat pengiriman O₂ ke dalam ketebalan gel juga muncul.
  • Kapsul itu sendiri dan lokasi implantasi (selaput tipis, prevaskularisasi) ditingkatkan, tetapi tanpa sumber O₂ eksternal, mereka masih menghadapi batas kepadatan sel.
• Kesenjangan apa dalam teka-teki yang diisi oleh karya baru ini? Para penulis Nature Communications menunjukkan pasokan oksigen berkelanjutan dari generator mini tepat di dalam sistem makroenkapsulasi: perangkat ini mengambil air dari jaringan dan melepaskan O₂ secara elektrokimia, yang kemudian "bernapas" secara merata di sepanjang kapsul berisi sel. Idenya adalah memberi kapsul "kompresor akuariumnya sendiri" agar dapat mengemas lebih banyak sel dan tetap menjaganya tetap hidup dan berfungsi – bahkan di tempat subkutan yang tidak terlalu "teroksigenasi".

Mengapa hal ini penting?

Transplantasi islet atau sel beta merupakan salah satu cara paling menjanjikan untuk "penyembuhan fungsional" diabetes tipe 1. Namun, ada dua hambatan utama:

1. Kekebalan - biasanya membutuhkan imunosupresan seumur hidup;
2. Kekurangan oksigen - kapsul yang melindungi sistem imun sekaligus memutus sel dari pembuluh darah, dan sel beta, yang rakus akan O₂, dengan cepat "mati lemas". Penelitian baru ini menyentuh hambatan kedua: kapsul ini menyediakan sumber oksigennya sendiri yang terkendali.

Cara kerja implan

• Dua bagian. Dalam wadah titanium terdapat generator oksigen mini (iEOG), yang mengekstrak air dari cairan interstisial dan melepaskan O₂ melalui elektrolisis; di sebelahnya terdapat kapsul linear tipis berisi sel-sel (mirip "sosis" panjang), yang dilalui tabung permeabel gas: oksigen diserap secara merata di sepanjang kapsul. Di antara sel dan jaringan terdapat membran semipermeabel (elektrospin + alginat): glukosa dan insulin dapat melewatinya, tetapi sel imun tidak.
• Dimensi: Versi kedua iEOG berdiameter 13 mm dan tebal 3,1 mm, dengan berat sekitar 2 g. Saat dipasangkan dengan kapsul, sistem ini dapat dimasukkan dan dikeluarkan melalui sayatan kecil, yang penting untuk keamanan.
• Produktivitas. Generator menghasilkan ~1,9–2,3 cm³ O₂/jam dan mempertahankan laju aliran yang ditentukan selama berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun (dalam uji jangka panjang dalam larutan garam — hingga 2,5 tahun), dan setelah ditanamkan pada tikus, laju aliran ini dipertahankan. Laju aliran tersebut dihitung untuk memenuhi kebutuhan ratusan ribu ekuivalen pulau — orde besaran yang dibutuhkan seseorang.

Apa yang ditunjukkan oleh percobaan

• In vitro: Pada 1% O₂ (hipoksia berat), oksigenasi mempertahankan viabilitas dan sekresi dalam agregat INS-1 dan dalam pulau manusia yang dikemas dalam lapisan yang sangat padat (60.000 IEQ/mL).
• In vivo (tikus). Setelah implantasi subkutan dalam model diabetes alogenik, sistem iEOG menormalkan glikemia hingga 3 bulan tanpa imunosupresi; perangkat tanpa oksigen tidak berpengaruh. Histologi di sekitar generator tidak menunjukkan reaksi merugikan yang signifikan.

Mengapa ini penting untuk klinik?

• Sebuah langkah menuju "dimensi realistis". Untuk memberikan dosis 300–770 ribu IEQ kepada orang dewasa, kapsul harus dikemas rapat – hal ini selalu dibatasi oleh oksigen. Pasokan O₂ yang terkontrol "menghilangkan batasan" kepadatan dan memberikan kesempatan untuk membuat perangkat cukup padat untuk implantasi yang sebenarnya.
• Ditambah lagi kemudahannya. Sebelumnya, kami mencoba donor oksigen kimia (peroksida)—donor ini tidak bekerja lama dan tidak terkendali, begitu pula reservoir O₂ dengan "pengisian ulang" harian melalui kulit—yang merepotkan dan tidak praktis. Di sini, oksigen disuplai secara konstan dan dalam dosis terukur, tanpa suntikan.

Detail teknis yang mengesankan

• Sumber airnya adalah jaringan. iEOG menyerap uap cairan interstisial melalui "jendela" berpori, kemudian rakitan membran-elektroda (MEA) klasik dan tegangan 1,4–1,8 V digunakan untuk memisahkan air menjadi H₂ dan O₂; gas-gas dikeluarkan melalui saluran yang berbeda.
• Daya tahan. Tiga perangkat dalam larutan garam beroperasi selama 11 bulan, 2 tahun, dan 2,5 tahun pada arus searah tanpa degradasi oleh aliran oksigen; setelah implantasi pada tikus imunodefisiensi dan imunokompeten, kinerjanya tetap terjaga.

Keterbatasan dan "apa selanjutnya"

Ini masih tahap pra-klinis: tikus, kepadatan tinggi dalam kapsul, pasokan oksigen - semuanya hebat, tetapi tes kunci masih akan dilakukan:

• penyesuaian dosis dan jangka waktu manusia;
• keandalan dan pasokan daya elektrokimia dalam tubuh manusia selama bertahun-tahun (arsitektur catu daya tidak dirinci dalam artikel);
• minimalisasi fibrosis di sekitar kapsul dan stabilitas difusi;
• pengujian pada sel punca beta dan model yang lebih dekat dengan manusia. Para penulis secara terbuka membandingkan solusi mereka dengan pendekatan sebelumnya dan memposisikannya sebagai platform untuk kapsul yang dapat diterjemahkan secara klinis.

Kesimpulan

Agar sel beta yang ditransplantasikan dapat hidup dan berfungsi tanpa imunosupresan, mereka perlu bernapas. Tim Cornell dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa generator oksigen mini yang terpasang dalam kapsul linear dapat "memberi makan" sel dengan O₂ cukup lama dan merata sehingga sel-sel tersebut dapat menahan kepadatan tinggi dan mengurangi gula bahkan di lokasi subkutan. Kliniknya masih jauh, tetapi logika rekayasanya sederhana dan indah — memberi sel udara di tempat yang kekurangannya.