Pankreas ↔ hipokampus: ditemukannya "bandul" suasana hati siang-malam

Para peneliti telah menggambarkan sebuah lingkaran umpan balik baru antara pankreas dan hipokampus yang mengatur variasi sirkadian dalam perilaku yang berkaitan dengan depresi dan mania. Pada orang dengan gangguan bipolar, iPSC-pulau pankreas menunjukkan defek sekresi insulin yang berkaitan dengan peningkatan ekspresi gen RORβ. Peningkatan RORβ secara artifisial pada sel β tikus menginduksi respons "depresi" di siang hari dan respons "mirip mania" di malam hari, melalui pergeseran insulin dan aktivitas neuron hipokampus. Para penulis mengusulkan model "pankreas↔hipokampus" di mana metabolisme dan jam sirkadian bekerja sama untuk memengaruhi perilaku. Studi ini dipublikasikan di jurnal Nature Neuroscience.

Latar belakang

Pada gangguan bipolar (BD), gangguan metabolisme sangat umum terjadi - resistensi insulin, diabetes, fluktuasi nafsu makan dan berat badan. Di sisi lain, BD ditandai dengan fluktuasi harian dalam hal tidur, energi, dan suasana hati. Hubungannya memang terlihat, tetapi mekanisme yang secara langsung menghubungkan metabolisme dan otak "pada jam kerjanya" telah lama hilang.

• Insulin memengaruhi otak. Reseptor insulin ditemukan di hipokampus; hormon ini dapat mengubah eksitabilitas neuron dan plastisitas sinaptik. Namun, masih belum jelas apakah ritme sekresi insulin dari pankreas sendiri dapat "memompa" suasana hati sepanjang siklus sirkadian.
• Hipokampus bukan hanya tentang ingatan. Selain ingatan, ia juga terlibat dalam pengaturan emosi dan stres. Ketidakseimbangan dalam aktivitas jaringannya telah dikaitkan dengan kondisi depresi dan manik, tetapi sumber "dorongan metabolik" perifer untuk pergeseran ini tidak jelas.
• Jam dan faktor transkripsi RORβ. Gen sirkadian mengoordinasikan ritme dalam jaringan. RORβ adalah faktor transkripsi "jam"; perannya dalam sel β pankreas dan kemungkinan pengaruhnya terhadap perilaku melalui insulin sebagian besar belum diketahui.
• Celah utama. Tidak ditampilkan:
  1. bahwa cacat pada sel-sel β (dan tidak hanya di otak) dapat menyebabkan perubahan perilaku emosional siang-malam;
  2. bahwa ada lingkaran umpan balik antara pankreas dan hipokampus (pankreas → insulin → hipokampus → respons → sekresi insulin berikutnya).

Ide dari karya tersebut

• Untuk menguji apakah sebagian pasien dengan gangguan bipolar memiliki bukti seluler adanya sekresi insulin yang rusak (pada pulau iPSC).
• Untuk memodelkan pada tikus peningkatan selektif RORβ dalam sel β untuk melihat apakah ini akan menginduksi pergeseran diurnal insulin yang dapat diprediksi, mengubah rangsangan hipokampus, dan menyebabkan fenotipe perilaku seperti depresi/manik.
• Untuk menguji gagasan sirkuit dua arah “pankreas ↔ hipokampus” yang dapat menjelaskan perubahan suasana hati diurnal pada gangguan bipolar.

Dengan kata lain, penulis menutup kesenjangan antara pengamatan klinis (komorbiditas metabolik dan gangguan sirkadian pada gangguan bipolar) dan mekanisme spesifik di mana ritme insulin dari pankreas mampu merestrukturisasi aktivitas hipokampus dan, sebagai konsekuensinya, perilaku.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Dalam model sel (pulau iPSC) dari pasien dengan gangguan bipolar, ditemukan kekurangan insulin dan hubungannya dengan peningkatan RORβ.
• Pada tikus, peningkatan lokal dalam RORβ pada sel-sel β pada siang hari mengurangi pelepasan insulin → hiperaktivitas hipokampus dan perilaku seperti depresi; perubahan ini memiliki efek tertunda pada malam hari - insulin meningkat, neuron hipokampus "menjadi tenang", reaksi seperti manik muncul.
• Hasilnya adalah lingkaran dua arah: pankreas mengatur hipokampus melalui insulin, dan keadaan hipokampus mengubah sekresi insulin berikutnya, yang menyebabkan terjadinya pembalikan perilaku siang-malam.

Mengapa ini penting?

Hubungan antara psikiatri dan metabolisme telah lama diketahui: resistensi insulin dan diabetes lebih umum terjadi pada gangguan bipolar, dan gangguan ritme sirkadian merupakan salah satu "wajah" penyakit ini. Penelitian baru ini menunjukkan adanya hubungan mekanistik – hormon insulin dan jam yang menyinkronkan perifer dan otak. Hal ini membantu menjelaskan mengapa beberapa pasien mengalami "gelombang" suasana hati yang berubah-ubah tergantung waktu.

Bagaimana ini cocok dengan biologi yang diketahui?

• Insulin dan memori. Reseptor insulin terdapat di hipokampus; pensinyalan insulin berperan dalam plastisitas dan pengkodean memori. Gangguan metabolik memengaruhi sirkuit hipokampus dan kognisi.
• Faktor sirkadian dan suasana hati. Sejumlah faktor transkripsi "jam" telah dikaitkan dengan fluktuasi diurnal dalam afek; fakta bahwa sirkuit tersebut juga melibatkan hormon perifer memperkuat gambaran keseluruhan.
• Temuan paralel: Model terkait telah memanipulasi sekresi insulin (misalnya, melalui Syt7) dan menemukan fluktuasi siang-malam yang serupa dalam perilaku emosional—dukungan tidak langsung untuk “pengungkit metabolisme” suasana hati.

Apa yang tidak dimaksud

• Ini masih praklinis: model sel dan tikus. Masih terlalu dini untuk membahas "pengobatan gangguan bipolar dengan insulin" atau "inhibitor/agonis RORβ" pada manusia. Konfirmasi diperlukan pada pasien: apakah subkelompok gangguan bipolar memiliki gangguan ritme insulin stabil yang berkorelasi dengan aktivitas hipokampus dan perubahan suasana hati harian?

Implikasi praktis yang mungkin (jika hipotesisnya dapat dibuktikan)

• Waktu terapi. Pertimbangkan waktu saat meresepkan obat dan intervensi perilaku; sesuaikan pola tidur-cahaya-nutrisi sebagai bagian dari perawatan.
• Skrining metabolik pada gangguan bipolar: resistensi insulin dan gangguan ritme makan/tidur merupakan target potensial untuk stabilisasi afek.

Kesimpulan

Makalah Nature Neuroscience menawarkan ide yang berani: insulin dari pankreas dan neuron di hipokampus membentuk siklus umpan balik yang mengubah suasana hati setiap jam. Jika sirkuit ini terkonfirmasi pada manusia, hal ini dapat menjelaskan beberapa komorbiditas metabolik pada gangguan bipolar dan menyarankan area aplikasi baru, mulai dari pengaturan waktu terapi hingga target dalam sumbu metabolisme↔otak.