Para ilmuwan menciptakan senyawa 'bunglon' untuk mengobati kanker otak yang resistan terhadap obat

Sebuah studi baru yang dipimpin oleh peneliti Universitas Yale menjelaskan bagaimana senyawa kimia baru menyerang tumor otak yang resistan terhadap obat tanpa merusak jaringan sehat di sekitarnya.

Penelitian ini, yang diterbitkan dalam Journal of American Chemical Society, merupakan langkah penting dalam pengembangan apa yang disebut "senyawa bunglon" yang dapat digunakan untuk memerangi sejumlah jenis kanker yang berbahaya.

Glioma berkembang pada sekitar 6,6 per 100.000 orang setiap tahun dan pada 2,94 per 100.000 orang di bawah usia 14 tahun. Dengan pengecualian metastasis dari kanker lain yang mencapai sistem saraf pusat, glioma menyumbang 26% dari seluruh kasus kanker. Semua tumor otak (tumor otak primer) dan 81% dari semua tumor otak ganas.

Selama beberapa dekade, pasien glioblastoma telah diobati dengan obat yang disebut temozolomide. Namun, sebagian besar pasien mengembangkan resistensi terhadap temozolomide dalam waktu satu tahun. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun untuk pasien glioblastoma kurang dari 5%.

Pada tahun 2022, ahli kimia Universitas Yale Seth Herzon dan ahli onkologi radiasi Dr. Ranjit Bindra mengembangkan strategi baru untuk mengobati glioblastoma dengan lebih efektif. Mereka menciptakan kelas molekul antikanker yang disebut senyawa bunglon yang mengeksploitasi cacat pada protein perbaikan DNA yang dikenal sebagai O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

Banyak sel kanker, termasuk glioblastoma, kekurangan protein MGMT. Senyawa bunglon baru dirancang untuk merusak DNA pada sel tumor yang kekurangan MGMT.

Senyawa bunglon memulai kerusakan DNA dengan menyimpan lesi primer pada DNA, yang seiring waktu berkembang menjadi lesi sekunder yang sangat beracun yang dikenal sebagai ikatan silang antar untai. MGMT melindungi DNA jaringan sehat dengan memperbaiki kerusakan primer sebelum berkembang menjadi ikatan silang antar untai yang mematikan.

Untuk studi baru mereka, rekan penulis Herzon dan Bindra berfokus pada bunglon andalan mereka, KL-50.

“Kami menggunakan kombinasi studi kimia sintetik dan biologi molekuler untuk menjelaskan dasar molekuler dari pengamatan kami sebelumnya, serta kinetika kimia yang memberikan selektivitas unik dari senyawa ini,” kata Herzon, Profesor Kimia Milton Harris di Universitas Yale. "Kami menunjukkan bahwa KL-50 unik karena ia membentuk ikatan silang DNA antar untai hanya pada tumor yang mengalami kerusakan perbaikan DNA. Ia tidak menyisakan jaringan sehat."

Sumber: Jurnal American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Ini adalah perbedaan yang signifikan, para peneliti menekankan. Sejumlah senyawa antikanker lainnya telah dikembangkan untuk memicu ikatan silang antar untai, namun senyawa tersebut tidak selektif terhadap sel tumor, sehingga membatasi kegunaannya.

Rahasia keberhasilan KL-50 terletak pada durasi kerjanya, kata para peneliti. KL-50 membentuk ikatan silang antar rantai lebih lambat dibandingkan pengikat silang lainnya. Penundaan ini memberikan cukup waktu bagi sel sehat untuk menggunakan MGMT guna mencegah terbentuknya ikatan silang.

"Profil unik ini menunjukkan potensinya untuk mengobati glioblastoma yang resistan terhadap obat, suatu area dengan kebutuhan klinis besar yang belum terpenuhi," kata Bindra, Profesor Radiologi Terapi Harvey dan Kate Cushing di Yale Medical School. Bindra juga merupakan direktur ilmiah Pusat Tumor Otak Keluarga Chenevert di Rumah Sakit Smilo.

Herzon dan Bindra mengatakan penelitian mereka menyoroti pentingnya mempertimbangkan tingkat modifikasi kimia DNA dan perbaikan biokimia DNA. Mereka yakin dapat menggunakan strategi ini untuk mengembangkan pengobatan kanker lain yang mengandung cacat perbaikan DNA spesifik terkait tumor.