Para ilmuwan telah menemukan penyebab baru yang penting dari penyakit radang usus

Para ilmuwan dari Francis Crick Institute di London telah mengidentifikasi mekanisme genetik yang mendasari perkembangan penyakit radang usus (IBD) dan kondisi autoimun atau inflamasi lainnya, dan mengidentifikasi obat yang ada yang dapat menargetkan jalur ini.

Studi asosiasi genom sebelumnya tentang IBD dan beberapa penyakit inflamasi dan autoimun lainnya telah mengidentifikasi varian di wilayah genom tertentu yang terkait dengan kondisi ini. Peran mereka dalam penyakit ini tidak jelas karena bagian genom ini adalah "gurun gen," yang berisi bentangan DNA non-pengkode. Di sana, mereka menemukan bentangan DNA yang meningkatkan jumlah protein yang dibuat oleh gen di dekatnya; peningkat ini hanya diterjemahkan dalam makrofag, sel imun dengan fungsi penting dalam IBD.

Pada dasarnya, hal itu meningkatkan aktivitas gen yang disebut ETS2, gen yang cukup jauh dari rangkaian DNA yang menurut para ilmuwan diperlukan untuk hampir semua fungsi inflamasi makrofag, termasuk beberapa yang secara langsung berkontribusi terhadap kerusakan jaringan pada IBD. Peningkatan aktivitas ETS2 pada makrofag membuatnya tampak seperti sel inflamasi pada pasien IBD.

Hasilnya dipublikasikan dalam jurnal Nature.

Tidak ada obat yang secara langsung memblokir ETS2, tetapi para peneliti menemukan bahwa penghambat MEK — obat yang dapat digunakan untuk mengobati kanker — menargetkan bagian lain dari jalur tersebut dan mengurangi peradangan pada makrofag dan sampel usus dari pasien IBD.

Penemuan ini dapat membantu mengidentifikasi obat dan target untuk pengobatan IBD, yang secara historis sulit.

Bagaimana IBD berfungsi dalam sistem imun? Penyakit radang usus (IBD), yang meliputi kolitis ulseratif dan penyakit Crohn, menyebabkan peradangan pada saluran pencernaan, yang menyebabkan berbagai gejala, termasuk nyeri, diare, dan, yang lebih jarang, sembelit, penurunan berat badan, dan masalah penyerapan nutrisi. Diperkirakan 6 juta orang di seluruh dunia menderita IBD, dan sekitar 3 juta orang di Amerika Serikat menderita kondisi tersebut, menurut Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC). Penyebab yang mendasarinya belum ditentukan, tetapi penelitian terbaru menunjukkan adanya hubungan antara genetika, pola makan, dan mikrobiota usus yang dapat menyebabkan perkembangan IBD.

Hanya sekitar 10% obat untuk penyakit inflamasi atau autoimun yang memasuki tahap pengembangan klinis yang sepenuhnya disetujui untuk pengobatan, yang menurut para peneliti di balik makalah tersebut mencerminkan kurangnya pemahaman tentang cara kerja penyakit ini. Hal ini mendorong penelitian mereka untuk melihat bagaimana jalur genetik dapat berkontribusi terhadap perkembangan penyakit ini.

Ruslan Medzhitov, PhD, profesor imunobiologi di Fakultas Kedokteran Yale, mengatakan kepada Medical News Today bahwa temuan para peneliti tersebut merupakan langkah maju yang sangat penting dalam mengidentifikasi dan menargetkan varian genetik yang dapat menyebabkan IBD dan masalah medis lainnya.

"Studi yang mencari hubungan genetik dengan penyakit tertentu sering kali menemukan sinyal (varian genomik) yang tidak sesuai dengan gen tertentu. Hal ini membuat sangat sulit untuk mengetahui bagaimana varian ini memengaruhi perkembangan penyakit. Dalam kasus ini, varian genetik tersebut dikaitkan dengan area genom yang memiliki bentangan DNA yang panjang tanpa gen (yang disebut "gurun gen")," kata Medzhitov.

“Dalam penelitian ini, para ilmuwan berhasil menemukan bahwa varian genetik ini, yang diketahui terkait dengan peningkatan risiko penyakit radang usus (IBD), memengaruhi wilayah DNA yang mengendalikan ekspresi gen (disebut ETS2) yang terletak jauh dari varian tersebut. Ini adalah penemuan penting pertama - yang menghubungkan mutasi "anonim" dengan gen tertentu. Kedua, mereka menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi ETS2 dalam makrofag meningkatkan fungsi inflamasinya, yang menjelaskan bagaimana hal itu berkontribusi terhadap perkembangan IBD.” - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, seorang insinyur genetika di London Institute of Regeneration, mengatakan kepada Medical News Today bahwa meskipun penelitian ini merupakan langkah maju dalam memahami cara kerja penyakit inflamasi atau autoimun, uji coba yang lebih besar terhadap temuan tersebut diperlukan.

"Studi ini menyoroti peran penting gen ETS2 dalam memediasi peradangan pada makrofag, khususnya dalam konteks penyakit radang usus (IBD). Dengan mengidentifikasi peningkat spesifik dalam gen yang mengatur ETS2, studi ini memberikan pemahaman yang lebih mendalam tentang bagaimana variasi genetik dapat berkontribusi pada kondisi peradangan kronis," kata Junluishler.

"Salah satu kelemahan potensial adalah bahwa eksperimen penelitian tersebut sebagian besar dilakukan dalam kondisi laboratorium yang terkontrol, yang mungkin tidak sepenuhnya mereplikasi lingkungan kompleks organisme hidup. Sampel yang lebih beragam dan lebih besar dapat membantu mengonfirmasi temuan tersebut," tambahnya.

Dapatkah IBD dikurangi dengan obat-obatan yang ada? “IBD adalah penyakit kompleks yang melibatkan banyak gen yang berkontribusi dengan cara yang berbeda. Jalur khusus ini mungkin relevan untuk sebagian kecil pasien IBD,” kata Medzhitov. “Namun implikasi yang lebih luas adalah bahwa pendekatan yang digunakan di sini mungkin berlaku untuk kasus lain di mana varian genetik memiliki hubungan mekanistik yang tidak diketahui dengan penyakit tersebut (dan bukan hanya IBD).”

Junluishler mengatakan bahwa dengan penerapan temuan para peneliti yang lebih luas, kemampuan untuk melawan penyakit autoimun dapat meningkat secara signifikan. Namun, ia memperingatkan bahwa sifat penyakit tersebut yang rumit dan jalurnya dalam tubuh dapat membuat pengobatan menjadi lebih menantang.

"Jika temuan ini terbukti dapat diterapkan secara luas, temuan ini dapat mengarah pada terapi baru yang menargetkan ETS2, yang berpotensi mengurangi peradangan secara lebih efektif dan dengan efek samping yang lebih sedikit daripada perawatan saat ini. Namun, menargetkan ETS2 dapat menjadi tantangan dan memerlukan desain yang cermat untuk menghindari efek yang tidak diinginkan pada fungsi lain dalam tubuh," katanya.