Pedoman baru untuk sindrom Allan-Herndon-Dudley: Gangguan langka pada transportasi hormon tiroid merekomendasikan pemantauan seumur hidup oleh beberapa spesialis.

Sekelompok ahli endokrinologi dan neurologi anak internasional dari Eropa telah mengembangkan sistem praktis untuk pemantauan seumur hidup pasien dengan defisiensi transporter monokarboksilat 8, suatu kelainan genetik langka yang juga dikenal sebagai sindrom Allan-Herndon-Dudley. Pedoman ini diterbitkan dalam jurnal Hormone Research in Paediatrics dan ditujukan untuk anak-anak, remaja, dan orang dewasa.

Penyakit ini tidak biasa karena secara bersamaan menyebabkan kekurangan hormon triiodothyronine di otak dan kelebihan hormon tersebut di jaringan perifer. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen SLC16A2, yang mengkode transporter hormon tiroid spesifik MCT8. Tanpa transporter ini, triiodothyronine tidak terkirim dengan baik ke sistem saraf pusat, sementara konsentrasinya dalam darah biasanya meningkat.

Akibatnya, seorang pasien dapat mengalami gangguan neurologis berat—keterlambatan perkembangan yang parah, hipotonia, distonia, dan spastisitas—serta tanda-tanda tirotoksikosis perifer: takikardia, berat badan rendah, kehilangan massa otot, percepatan pergantian tulang, dan komplikasi lainnya. Penyakit ini kronis, parah, dan memperpendek harapan hidup; menurut para penulis, sekitar satu dari tiga pasien meninggal di masa kanak-kanak.

Keunikan publikasi ini bukan terletak pada penemuan obat baru. Asosiasi Tiroid Eropa telah mengeluarkan pedoman resmi untuk diagnosis dan pengobatan pada tahun 2024. Studi baru ini mencoba menjawab pertanyaan yang lebih praktis: apa sebenarnya dan seberapa sering kesehatan pasien harus dipantau sepanjang hidup untuk mendeteksi komplikasi jantung, endokrin, neurologis, nutrisi, hati, dan tulang secara cepat.

Poin utama dari rekomendasi baru tersebut	Apa yang ditawarkan
Penyakit	Defisiensi MCT8/Sindrom Allan-Herndon-Dudley
Gen	SLC16A2
Jenis pewarisan	terkait kromosom X
Ciri endokrin utama	Triiodothyronine tinggi dengan tiroksin bebas rendah/normal
Masalah neurologis utama	Kerja triiodothyronine yang tidak memadai di sistem saraf pusat
Masalah periferal utama	Tirotoksikosis
Pengamatan	hukuman penjara seumur hidup
Koordinator	Ahli endokrinologi atau ahli neurologi
Spesialis kunci	Neurologi, endokrinologi, kardiologi, gastroenterologi, ortopedi, nutrisi, dll.
Perawatan khusus	Tiratricol pada pasien yang sesuai
Tujuan utama manajemen	Sistematiskan pemantauan komplikasi

[1]

Apa itu defisiensi MCT8 dan mengapa tubuh bisa berada dalam kondisi "kekurangan" dan "kelebihan" hormon ini secara bersamaan?

MCT8 adalah protein khusus yang mengangkut hormon tiroid melintasi membran sel. Perannya sangat penting dalam memasok triiodothyronine ke sistem saraf pusat. Pada varian patogenik SLC16A2, fungsi transporter ini sebagian atau seluruhnya hilang, sehingga mengakibatkan pasokan triiodothyronine yang tidak mencukupi ke otak yang sedang berkembang.

Dalam sistem saraf yang sedang berkembang, hormon tiroid sangat penting untuk mielinasi, pembentukan jaringan saraf, sinapsis, dan pematangan normal struktur otak. Pada defisiensi MCT8, telah dilaporkan adanya mielinasi yang tertunda atau terganggu, perubahan pada korteks dan serebelum, serta gangguan fungsi sinaptik, kompleks neurovaskular, dan astrosit. Hal ini membantu menjelaskan tingkat keparahan fenotipe neurologis.

Namun di luar otak, situasinya justru sebaliknya. Triiodothyronine dapat masuk ke jaringan perifer melalui sistem transpor lain. Konsentrasi darahnya biasanya meningkat pada defisiensi MCT8, yang mengakibatkan stimulasi hormonal berlebihan pada hati, jantung, tulang, dan organ lainnya. Inilah yang menyebabkan takikardia, keringat berlebih, peningkatan pengeluaran energi, berat badan rendah, dan percepatan pergantian tulang.

Oleh karena itu, logika umum "terlalu sedikit" atau "terlalu banyak" hormon tiroid tidak berlaku di sini. Di otak, efek hormon tersebut tidak mencukupi, sedangkan di jaringan perifer, efeknya berlebihan. Paradoks inilah yang membuat penyakit ini sulit diobati: mengurangi kelebihan triiodothyronine dalam darah tidak serta merta memperbaiki kekurangannya di sistem saraf pusat.

Bagian tubuh	Apa yang Terjadi Jika Terjadi Kekurangan MCT8?
Otak	Asupan triiodothyronine yang tidak mencukupi
Darah	Kadar triiodothyronine biasanya meningkat.
Jantung	Dampak tirotoksikosis perifer
Hati	Peningkatan sinyal tiroid
Tulang	Percepatan pergantian tulang
Otot	Kehilangan massa otot dapat meningkat
Metabolisme energi secara umum	Peningkatan konsumsi energi

[2]

Penyakit ini seringkali mulai terlihat sekitar usia empat bulan.

Kehamilan dan persalinan biasanya berjalan lancar bagi sebagian besar anak, dan berat serta panjang badan saat lahir umumnya sesuai dengan usia kehamilan. Masalah pertama yang terlihat jelas sering muncul beberapa bulan kemudian, sekitar usia empat bulan. Orang tua dan dokter memperhatikan hipotonia otot yang jelas, kurangnya kontrol kepala yang normal, keterlambatan perkembangan motorik, dan penambahan berat badan yang tidak memadai.

Kemudian, gambaran menjadi lebih kompleks. Hipotonia batang tubuh mungkin menetap, tetapi distonia dan spastisitas secara bertahap berkembang di anggota tubuh. Sifat mudah marah, gangguan tidur, keterlambatan parah dalam perkembangan intelektual dan motorik, persistensi refleks primitif, dan kejang epilepsi mungkin terjadi.

Gejala-gejalanya sendiri tidak spesifik: banyak penyakit genetik, neurologis, dan metabolik dapat menghasilkan gejala yang serupa. Oleh karena itu, para penulis menyarankan kehati-hatian ketika keterlambatan perkembangan yang parah dikombinasikan dengan profil tiroid yang khas: triiodothyronine bebas yang tinggi, tiroksin bebas rendah atau normal rendah, dan hormon perangsang tiroid normal atau sedikit tinggi.

Indikator tambahan yang sederhana adalah rasio triiodothyronine bebas terhadap tiroksin bebas. Para penulis menganggap nilai di atas 0,75 atau di atas persentil ke-97 sangat mencurigakan untuk defisiensi MCT8. Namun, diagnosis pasti harus dikonfirmasi secara genetik dengan mengidentifikasi varian patogenik SLC16A2.

Mengapa pemeriksaan rutin bayi baru lahir dapat melewatkan penyakit?

Salah satu ciri unik defisiensi MCT8 adalah bahwa skrining neonatal standar untuk hipotiroidisme kongenital biasanya berfokus pada hormon perangsang tiroid. Namun, pada bayi baru lahir dengan sindrom Allan-Herndon-Dudley, konsentrasinya seringkali tetap berada dalam kisaran referensi. Oleh karena itu, seorang anak dapat berhasil melewati skrining standar meskipun memiliki gangguan transportasi hormon genetik yang sudah ada sebelumnya.

Triiodothyronine bebas biasanya tidak termasuk dalam program skrining bayi baru lahir standar. Akibatnya, pengujian biokimia baru dimulai setelah terjadi keterlambatan perkembangan, hipotonia, atau penambahan berat badan yang buruk. Hal ini berkontribusi pada keterlambatan diagnosis.

Menurut para penulis pedoman tersebut, waktu rata-rata antara munculnya gejala dan diagnosis adalah sekitar 14 bulan. Bagi sistem saraf bayi yang berkembang pesat, keterlambatan ini dapat signifikan, terutama karena pilihan terapi baru mulai bermunculan, yang potensi manfaatnya mungkin bergantung pada pengobatan dini.

Oleh karena itu, para penulis menarik perhatian pada panel genetik. Jika seorang anak menjalani pengujian genetik karena keterlambatan perkembangan yang tidak dapat dijelaskan atau disfungsi tiroid, SLC16A2 harus dimasukkan dalam panel diagnostik yang sesuai. Hal ini berpotensi memungkinkan transisi dari pengujian diagnostik selama bertahun-tahun ke konfirmasi molekuler penyakit yang lebih awal.

Tahap diagnostik	Apa yang perlu diperhatikan
Klinik	Hipotonia, keterlambatan perkembangan, kontrol kepala yang buruk
Triiodothyronine	Biasanya meningkat
Tiroksin bebas	Rendah atau rendah-normal
Hormon perangsang tiroid	Normal atau sedikit meningkat
FT3/FT4	>0,75 atau >persentil ke-97 mengkhawatirkan
Konfirmasi	Varian patogenik SLC16A2
Pemeriksaan TSH rutin pada bayi baru lahir.	Mungkin tidak mendeteksi penyakit tersebut

[3]

Inovasi utamanya adalah setiap pasien harus memiliki satu koordinator perawatan.

Para penulis percaya bahwa salah satu masalah terbesar dengan defisiensi MCT8 bukanlah kurangnya spesialis, melainkan fragmentasi perawatan. Seorang ahli neurologi mungkin fokus pada distonia dan epilepsi, seorang ahli endokrinologi pada triiodothyronine, seorang ahli gastroenterologi pada pemberian makan, seorang ahli kardiologi pada takikardia, dan seorang ahli ortopedi pada skoliosis. Tanpa koordinator tunggal, komplikasi individual dapat dengan mudah terabaikan.

Oleh karena itu, segera setelah diagnosis dikonfirmasi, disarankan untuk menunjuk dokter penanggung jawab klinis yang bertanggung jawab atas koordinasi keseluruhan. Tergantung pada sistem perawatan kesehatan setempat, dokter ini biasanya adalah seorang ahli endokrinologi atau ahli neurologi.

Dokter utama tidak berkewajiban untuk menangani semua komplikasi secara mandiri. Peran mereka adalah untuk segera melibatkan ahli neurologi anak atau dewasa, ahli endokrinologi, ahli kardiologi, ahli gastroenterologi, ahli ortopedi, ahli gizi, spesialis nutrisi, spesialis rehabilitasi, dan, dalam kasus yang parah, tim perawatan paliatif.

Untuk pasien yang baru didiagnosis, para penulis mengusulkan penggunaan daftar periksa pemantauan khusus. Idenya cukup praktis: kelangkaan penyakit ini berarti bahwa sebagian besar dokter mungkin hanya akan melihat satu pasien seperti itu sepanjang karier mereka, sehingga daftar tes yang sistematis dapat mengurangi kemungkinan terlewatnya komplikasi penting.

Pemeriksaan tiroid dianjurkan untuk dilakukan secara teratur, tetapi triiodothyronine saja tidak cukup.

Triiodothyronine bebas, tiroksin bebas, dan hormon perangsang tiroid tetap menjadi andalan pemantauan endokrin. Dalam tabel ringkasan, penulis menyarankan untuk menilai parameter tiroid pada awal dan kira-kira dua kali setahun, meningkatkan frekuensi setelah dimulainya pengobatan spesifik dan selama penyesuaian dosis.

Namun, tes triiodothyronine tunggal tidak selalu sepenuhnya mencerminkan dampak hormon tersebut pada organ. Konsentrasinya berfluktuasi sepanjang hari, dan waktu paruhnya relatif singkat. Oleh karena itu, para peneliti menyarankan untuk melengkapi panel standar dengan penanda sinyal tiroid pada jaringan tertentu, jika perlu.

Sebagai contoh, alkalin fosfatase spesifik tulang dapat mencerminkan efek hormon tiroid pada kerangka, sementara parameter elektrokardiogram dapat mencerminkan efeknya pada jantung. Globulin pengikat hormon seks, seruloplasmin, dan tembaga dapat digunakan untuk sinyal tiroid hati. Nilai estimasi untuk aktivitas deiodinase perifer dan kapasitas sekresi tiroid juga dipelajari.

Para penulis secara khusus memperingatkan bahwa beberapa penanda ini masih berupa penelitian atau penanda pengganti, terutama pada anak-anak. Untuk banyak penanda, tidak ada referensi usia yang tervalidasi dengan baik atau perubahan klinis minimal yang signifikan. Oleh karena itu, sistem baru ini tidak mengusulkan manipulasi angka secara mekanis; dokter harus mengevaluasi dinamika pasien tertentu relatif terhadap kondisi dasar mereka sendiri.

Apa yang mereka kendalikan?	Kemungkinan arti
Triiodothyronine bebas	Penanda utama tirotoksikosis perifer
Tiroksin bebas	Melengkapi profil tiroid
Hormon perangsang tiroid	Evaluasi pengaturan sumbu
Globulin pengikat hormon seks	Kerja kelenjar tiroid di hati
Ceruloplasmin / tembaga	Penanda perifer tambahan
Fosfatase alkali tulang	Dampak pada tulang
Elektrokardiogram	Pengaruh pada jantung
Alanin aminotransferase	Kondisi hati
Kreatinin	Dapat mencerminkan efek perifer dan massa otot.

[4]

Tiratricol menjadi obat pertama yang disetujui di Eropa untuk mengendalikan tirotoksikosis perifer.

Perkembangan terbaru yang paling signifikan dalam pengembangan obat ini adalah diperkenalkannya tiratricol, atau TRIAC. Badan Obat-obatan Eropa (European Medicines Agency) menyetujui Emcitate sebagai obat yatim piatu untuk pasien dengan defisiensi MCT8 pada Februari 2025.

Tiratricol adalah analog hormon tiroid yang mampu melewati transpor yang bergantung pada MCT8. Obat ini berikatan dengan reseptor tiroid, khususnya reseptor beta, mengurangi triiodothyronine yang beredar dan memperbaiki manifestasi tirotoksikosis perifer. Di antara analog tiroid, saat ini tiratricol memiliki bukti klinis yang paling meyakinkan.

Namun, para penulis menekankan keterbatasan mendasar: bukti perbaikan hasil neurologis jauh lebih lemah. Fakta bahwa obat tersebut mengurangi tirotoksikosis di jantung, hati, dan jaringan perifer lainnya tidak menjamin pemulihan perkembangan otak yang rusak. Hal ini sangat penting ketika membahas harapan pengobatan dengan keluarga pasien.

Asosiasi Tiroid Eropa juga menganggap asam diiodotiropropionat sebagai kemungkinan analog hormon, tetapi dasar buktinya lebih lemah. Obat antitiroid konvensional seperti karbimazol atau metimazol tidak direkomendasikan untuk defisiensi MCT8: masalahnya bukan sekadar kelebihan produksi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid, dan pengobatan tersebut dapat memperburuk defisiensi hormonal sentral.

Saat diobati dengan tiratricol, tes T3 standar dapat menyesatkan dokter.

Sebuah publikasi baru menyoroti masalah yang agak teknis, namun penting secara klinis. Banyak uji imunologi laboratorium standar untuk triiodothyronine total dan bebas dapat sebagian "melihat" molekul tirotropin sebagai T3. Akibatnya, laboratorium dapat melaporkan konsentrasi triiodothyronine yang meningkat secara artifisial.

Hal ini sangat berbahaya terutama selama pemilihan pengobatan. Jika dokter memutuskan bahwa T3 masih terlalu tinggi, meskipun sebagian dari sinyal tersebut sebenarnya dihasilkan oleh obat itu sendiri, hal ini berpotensi menyebabkan salah tafsir terhadap respons dan perubahan terapi yang tidak perlu.

Oleh karena itu, para penulis merekomendasikan, jika memungkinkan, untuk mengukur triiodothyronine menggunakan kromatografi cair dengan spektrometri massa. Metode ini memungkinkan pemisahan T3 intrinsik dari triiodothyronine yang lebih baik. Jika metode ini tidak tersedia, disarankan untuk menggunakan jasa laboratorium yang berpengalaman dalam uji imunologi terkait dan reaktivitas silangnya.

Ini adalah contoh yang baik mengapa pengobatan penyakit langka tidak hanya membutuhkan obat tetapi juga infrastruktur khusus. Nilai T3 yang sama yang diperoleh dengan dua metode laboratorium yang berbeda mungkin memiliki arti yang berbeda pada pasien yang mengonsumsi tiratricol. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk menafsirkan tes tanpa mempertimbangkan metode pengukurannya.

Disarankan agar pemantauan neurologis dilakukan seindividual mungkin.

Hipotonia, distonia, dan spastisitas adalah manifestasi utama penyakit ini. Kondisi ini secara signifikan membatasi fungsi motorik dan kualitas hidup. Oleh karena itu, perawatan neurologis tidak hanya mencakup diagnosis tetapi juga pemantauan jangka panjang terhadap tonus otot, gerakan, perkembangan, dan kemampuan pasien untuk melakukan aktivitas.

Untuk anak-anak, skala perkembangan dan motorik kasar dapat digunakan, termasuk Skala Bayley untuk Perkembangan Bayi dan Balita serta Pengukuran Fungsi Motorik Kasar. Namun, untuk pasien dengan disabilitas perkembangan yang sangat parah, seringkali hanya elemen-elemen tertentu dari skala standar yang dapat diisi.

Para penulis juga menyoroti sisi manusiawi dari pemantauan. Pengujian berulang pada anak yang, karena sakit, hampir tidak menunjukkan perkembangan yang diharapkan dapat menciptakan beban emosional tambahan bagi keluarga. Oleh karena itu, objektivitas pengukuran harus diseimbangkan dengan manfaat sebenarnya dari tes dan beban pada orang tua.

Pencitraan resonansi magnetik (MRI) sering mengungkapkan mielinasi yang tertunda atau tidak mencukupi, tetapi pencitraan ulang tidak boleh dilakukan secara otomatis setelah diagnosis ditegakkan. Para penulis menyarankan MRI hanya dilakukan jika ada pertanyaan klinis spesifik, karena pemeriksaan ini dapat sulit bagi pasien dengan disabilitas yang signifikan dan, dengan sendirinya, tidak akan selalu mengubah pengobatan.

Kejang memerlukan perhatian khusus.

Pada beberapa pasien, kejang epilepsi menjadi lebih mudah terlihat seiring bertambahnya usia. Gangguan gerakan yang parah dapat menyulitkan untuk membedakan kejadian epilepsi dari gerakan distonik, stereotip, atau manifestasi lain dari penyakit yang mendasarinya.

Para penulis menyarankan untuk memulai dengan riwayat medis terperinci dan pengamatan keluarga. Perhatian khusus harus diberikan pada aktivitas nokturnal yang mencurigakan, episode "pingsan" tiba-tiba, atau gerakan berulang. Rekaman video singkat yang dibuat oleh kerabat menggunakan ponsel mereka dapat membantu dokter memahami sifat episode tersebut.

Elektroensefalografi (EEG) direkomendasikan pada awalnya dan kemudian sesuai indikasi klinis, bukan secara otomatis pada interval yang sama untuk semua pasien. Pendekatan ini mencerminkan salah satu gagasan utama dari pedoman baru: meminimalkan tes yang tidak menjawab pertanyaan klinis spesifik.

Saat meresepkan obat antiepilepsi, fungsi hati juga harus dipertimbangkan. Beberapa antikonvulsan berpotensi hepatotoksik, dan pada pasien dengan defisiensi MCT8, penanda hati mungkin sudah berubah karena peningkatan sinyal tiroid. Oleh karena itu, pemantauan fungsi hati dalam situasi ini memerlukan pengawasan yang lebih cermat.

Jantung telah menjadi salah satu objek utama yang terus dipantau.

Aktivitas triiodothyronine yang berlebihan dapat meningkatkan detak jantung, mengubah tekanan darah, curah jantung, dan konduktivitas listrik jantung. Oleh karena itu, tirotoksikosis perifer jangka panjang dapat menciptakan tekanan kardiovaskular yang signifikan.

Fakta yang sangat mengkhawatirkan adalah bahwa kematian mendadak termasuk di antara penyebab kematian utama pada defisiensi MCT8 dan mungkin terkait dengan kejadian jantung. Sebuah studi kohort retrospektif besar mengidentifikasi takikardia saat istirahat, kontraksi atrium prematur, dan tekanan darah tinggi.

Selain itu, sebagian besar pasien yang didiagnosis dengan kelainan jantung tidak memiliki riwayat penyakit jantung sebelumnya yang diketahui. Para penulis menafsirkan hal ini sebagai kemungkinan tanda kurangnya diagnosis dan argumen yang mendukung pemeriksaan jantung dasar yang aktif.

Elektrokardiogram dan ekokardiogram direkomendasikan sebagai pemeriksaan awal, kemudian sesuai kebutuhan klinis. Dalam beberapa kasus, pemantauan 24 jam bermanfaat. Dianjurkan untuk memantau tidak hanya denyut jantung tetapi juga interval QT, JT, T-peak-T-end, dan keberadaan ekstrasistol.

Apa yang perlu dikendalikan	Kapan
Elektrokardiogram	Awalnya, kemudian sesuai dengan indikasi
Ekokardiografi	Awalnya, kemudian sesuai dengan situasi klinis.
Tekanan darah	Secara teratur
Pemantauan 24 jam	Jika perlu
Denyut nadi	Sebagai bagian dari pengawasan berkelanjutan
QT/JT/T-puncak-T-akhir	Saat menganalisis elektrokardiogram

[5]

Nutrisi ternyata bukan hanya sebagai pelengkap, tetapi berpotensi menjadi bagian penting dari pengobatan.

Masalah makan merupakan salah satu komplikasi paling umum dari sindrom ini. Disfagia orofaringeal, refluks gastroesofageal, dan penambahan berat badan yang buruk meningkatkan risiko aspirasi, malnutrisi, dan infeksi saluran pernapasan.

Namun, nutrisi enteral khusus tidak digunakan oleh semua orang yang berpotensi membutuhkannya. Dalam sebuah registrasi internasional, 17 dari 33 keluarga yang disurvei melaporkan masalah pemberian makan, tetapi di antara 16 anak dengan kekurangan gizi yang signifikan, hanya dua yang diberi makan melalui gastrostomi.

Berat badan rendah pada defisiensi MCT8 disebabkan oleh beberapa mekanisme: tirotoksikosis perifer meningkatkan laju metabolisme basal, gangguan menelan mengurangi asupan makanan, dan hipotonia otot serta atrofi selanjutnya memperburuk kondisi tersebut. Akibatnya, cadangan fisiologis pasien berkurang.

Hubungan dengan prognosis sangat penting. Anak-anak dengan berat badan kurang berusia 1-3 tahun memiliki risiko kematian yang jauh lebih tinggi, dan infeksi saluran pernapasan—salah satu penyebab utama kematian pada kelompok ini—lebih sering terjadi pada pasien yang kekurangan gizi. Oleh karena itu, para penulis merekomendasikan untuk mempertimbangkan dukungan nutrisi dini sebagai bagian dari pencegahan komplikasi, bukan hanya sebagai cara untuk meningkatkan berat badan.

Pembahasan mengenai gastrostomi sebaiknya dilakukan lebih awal jika menelan menjadi tidak aman.

Dalam kasus disfagia yang menetap, aspirasi berulang, atau kegagalan untuk memberikan nutrisi oral yang adekuat, penulis merekomendasikan pertimbangan dini untuk melakukan gastrostomi atau jejunostomi. Tujuan dari intervensi tersebut bukan hanya untuk memberikan kalori tetapi juga untuk mengurangi risiko pneumonia aspirasi dan memfasilitasi pemberian obat yang aman.

Keputusan tersebut tidak boleh dibuat secara otomatis hanya berdasarkan angka berat badan saja. Keputusan tersebut harus didiskusikan dengan orang tua atau pengasuh lainnya, dengan mempertimbangkan pola menelan, infeksi, status gizi, kualitas hidup, dan sumber daya keluarga.

Penanganan pasien seperti ini membutuhkan keterlibatan lebih dari sekadar ahli gastroenterologi. Idealnya, dibutuhkan ahli neurologi, ahli gizi, terapis wicara atau spesialis menelan, dan ahli gastroenterologi, karena penyebab masalah ini biasanya multifaktorial.

Bagan ringkasan tersebut menyarankan penilaian status gizi pada awal penelitian dan sekitar dua kali setahun, serta pemantauan berat badan anak selama pemeriksaan pediatrik rutin. Jika tanda-tanda kekurangan gizi terdeteksi, disarankan juga untuk menilai status vitamin.

Hati perlu dipantau baik karena penyakit maupun pengobatan.

Pada beberapa pasien, transaminase dan penanda hati lainnya meningkat. Hal ini mungkin mencerminkan peningkatan efek hormon tiroid pada hati, karena organ perifer mengalami stimulasi tiroid yang berlebihan.

Penggunaan banyak obat secara bersamaan menimbulkan komplikasi tambahan. Pasien mungkin secara bersamaan menerima obat antiepilepsi, obat pengontrol tonus otot, dan obat-obatan lain, beberapa di antaranya dapat merusak hati. Oleh karena itu, kelainan enzim hati tidak dapat secara otomatis dikaitkan dengan sindrom itu sendiri.

Dalam sebuah studi terbuka mengenai tiratricol, 25 dari 46 pasien, atau 54%, sudah memiliki peningkatan ringan kadar alanin aminotransferase, aspartat aminotransferase, atau gamma-glutamyltransferase pada awal penelitian. Para penulis mengaitkan hal ini, sebagian, dengan penggunaan bersamaan obat-obatan yang berpotensi hepatotoksik.

Oleh karena itu, disarankan untuk menilai fungsi hati sebelum memulai terapi dan memantaunya dengan sangat cermat, terutama ketika menggabungkan beberapa obat dengan potensi hepatotoksisitas. Ini bukan berarti tiratricol pasti merusak hati, tetapi lebih untuk mempertimbangkan latar belakang biokimia yang kompleks pada pasien-pasien ini.

Jaringan tulang dapat mengalami kerusakan karena dua alasan sekaligus.

Mekanisme pertama adalah paparan kronis terhadap triiodothyronine yang tinggi. Hormon tiroid yang berlebihan dapat mempercepat pergantian tulang, mengurangi kepadatan mineral tulang, dan meningkatkan risiko osteoporosis dan patah tulang.

Faktor kedua adalah mobilitas yang sangat terbatas. Banyak pasien memberikan sedikit atau bahkan tidak ada beban mekanis pada kerangka tubuh, yang diperlukan untuk pemeliharaan jaringan tulang. Oleh karena itu, faktor hormonal dan mekanis dapat bekerja secara bersamaan.

Para penulis menyarankan untuk melakukan pengukuran kepadatan mineral tulang pertama menggunakan absorptiometri sinar-X energi ganda mulai saat pubertas. Jika situasi klinis memerlukan pengukuran ulang, interval perkiraan dapat berkisar antara 3-5 tahun, tetapi jadwal tetap tidak cocok untuk semua orang.

Asupan kalsium dan vitamin D harus dinilai secara terpisah. Jika asupan tidak mencukupi atau terdapat kekurangan yang dikonfirmasi melalui laboratorium, suplemen dapat diresepkan. Dengan demikian, pencegahan fraktur mencakup kombinasi pemantauan endokrin, nutrisi, dan perawatan ortopedi.

Mengapa pedoman tersebut tidak lagi hanya berlaku untuk anak-anak?

Secara historis, sindrom Allan-Herndon-Dudley terutama dianggap sebagai gangguan neuroendokrin pada masa kanak-kanak karena kemunculannya yang dini dan angka kematian bayi yang tinggi. Namun, semakin banyak pasien yang bertahan hidup hingga masa remaja dan dewasa.

Hal ini menciptakan tantangan baru—transisi antara pengobatan anak dan dewasa. Ahli neurologi anak dan ahli endokrinologi anak sudah familiar dengan riwayat pasien, tetapi setelah pasien mencapai usia dewasa, perawatan dapat beralih ke spesialis baru yang kemungkinan besar tidak akan menemukan defisiensi MCT8.

Oleh karena itu, publikasi baru ini sengaja mencakup seluruh siklus hidup. Beberapa komplikasi menjadi lebih terlihat pada masa kanak-kanak, sementara yang lain—seperti osteoporosis atau konsekuensi kardiovaskular jangka panjang dari hipertiroidisme—menjadi lebih penting pada remaja dan dewasa.

Pada dasarnya, para penulis mengusulkan untuk meninggalkan konsep penyakit ini sebagai disabilitas bawaan yang statis. Gambaran klinis berubah seiring bertambahnya usia, sehingga intensitas dan fokus pemantauan juga harus berubah. Inilah salah satu alasan mengapa mereka menganggap algoritma yang kaku dan seragam untuk semua pasien tidak tepat.

Satu dari tiga pasien mungkin meninggal di masa kanak-kanak.

Salah satu angka paling mengerikan yang dikutip oleh para penulis adalah bahwa sekitar sepertiga pasien tidak dapat bertahan hidup hingga masa kanak-kanak. Hal ini menekankan bahwa sindrom ini bukan hanya penyebab kecacatan neurologis yang parah, tetapi juga kondisi yang secara langsung berdampak pada kelangsungan hidup.

Penyebab kematian bersifat multifaktorial. Infeksi saluran pernapasan, yang dapat disebabkan oleh kesulitan menelan, aspirasi, dan kelelahan, memainkan peran penting. Kematian mendadak, yang berpotensi terkait dengan komplikasi kardiovaskular akibat hipertiroidisme, merupakan penyebab khusus.

Inilah mengapa para penulis berfokus pada lebih dari sekadar perkembangan neurologis. Meskipun kerusakan parah pada sistem saraf pusat tidak dapat sepenuhnya dipulihkan, pengobatan aktif terhadap tirotoksikosis perifer, dukungan nutrisi, pencegahan aspirasi, dan pemantauan jantung berpotensi memengaruhi komplikasi somatik dan kualitas hidup.

Namun, pedoman baru itu sendiri bukanlah studi yang menunjukkan penurunan angka kematian berkat sistem pengawasan yang diusulkan. Pedoman tersebut merumuskan strategi praktis berdasarkan data yang terkumpul dan pengalaman para ahli. Efektivitas seluruh sistem pemantauan sebagai intervensi terpadu masih perlu diuji.

Seberapa andal rekomendasi-rekomendasi tersebut?

Ini adalah pertanyaan penting, karena publikasi ini disebut sebagai pedoman, tetapi dasar metodologisnya berbeda dari pedoman utama untuk penyakit umum. Dokumen ini dikembangkan oleh lima spesialis—dua ahli neurologi anak, dua ahli endokrinologi anak, dan satu ahli endokrinologi—setelah pertemuan ahli virtual pada tanggal 26 November 2024.

Para penulis kemudian melakukan penelusuran literatur yang terarah di PubMed. Awalnya, 873 publikasi diidentifikasi; setelah penyaringan awal, 234 makalah ditinjau menggunakan abstrak, dan teks lengkap diunduh untuk 97 publikasi. Berdasarkan literatur dan pengalaman klinis, kelompok ahli menyempurnakan rekomendasi tersebut.

Selain itu, bukti tersebut tidak dinilai menggunakan sistem GRADE, dan sebagian besar literatur tentang penyakit langka tersebut terdiri dari kohort kecil, studi sel dan hewan, model komputer, dan pengamatan terisolasi. Para penulis secara terbuka menyebutkan hal ini sebagai salah satu keterbatasan utama dokumen tersebut.

Kelayakan penerapan seluruh sistem pemantauan yang diusulkan dalam sistem perawatan kesehatan rutin belum diverifikasi. Ketersediaan diagnostik molekuler, spektrometri massa, pusat rujukan, dan tiratrikol sangat bervariasi antar negara. Oleh karena itu, rekomendasi ini harus dianggap terutama sebagai kerangka kerja praktis dari para ahli yang membutuhkan validasi prospektif lebih lanjut.

Kekuatan	Pembatasan
Sistematisasi pengamatan sepanjang hayat	Penyakit yang sangat langka
Asosiasi Neurologi dan Endokrinologi	Sedikit penelitian berskala besar
873 publikasi ditemukan	Sistem GRADE tidak diterapkan.
Sebanyak 97 makalah lengkap telah ditinjau.	Sebagian dari bukti tersebut berupa data seri kecil dan data eksperimental.
Parameter pemantauan spesifik	Kelayakan skema tersebut belum diverifikasi.
Anak-anak dan orang dewasa diperhitungkan.	Ketersediaan pemeriksaan kesehatan berbeda-beda di setiap negara.

[6]

Pendanaan dan potensi konflik kepentingan memerlukan perhatian khusus.

Pengembangan pedoman ini dimulai dengan pertemuan para ahli yang diselenggarakan oleh Egetis Therapeutics, produsen Emcitate, atau tiratricol, yang disetujui untuk pengobatan tirotoksikosis perifer pada defisiensi MCT8. Perusahaan tersebut mendanai partisipasi para penulis dalam panel ahli tersebut.

Egetis juga mendanai bantuan editorial, komentar penulis, dan biaya publikasi. Bantuan medis dalam persiapan manuskrip disediakan oleh Prescript Communications Ltd, atas biaya Egetis. Para penulis menyatakan bahwa perusahaan tersebut tidak berperan dalam merumuskan rekomendasi, menafsirkan data, menulis teks akhir, atau keputusan untuk menerbitkan.

Johannes Dietrich melaporkan pendanaan atau biaya pribadi dari beberapa perusahaan, termasuk Egetis, Novo Nordisk, Abbott, Medtronic, Pfizer, dan lainnya. Ilja Dubinski melaporkan honorarium dari Egetis, Merck, Sandoz, Kyowa Kirin, dan beberapa organisasi lainnya. Penulis lainnya menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Keberadaan pendanaan komersial tidak secara otomatis membatalkan rekomendasi tersebut: sebagian besar pedoman tersebut berkaitan dengan kardiologi, nutrisi, neurologi, jaringan tulang, dan manajemen perawatan, bukan obat itu sendiri. Namun, karena produsen satu-satunya obat spesifik yang disetujui di Uni Eropa secara langsung mendanai komite ahli dan dukungan publikasi, fakta ini harus diperhitungkan saat mengevaluasi dokumen tersebut, khususnya bagian-bagian yang berkaitan dengan obat-obatan.

Apa yang direkomendasikan panduan baru untuk dipantau?

Sistem	Masalah utamanya	Pemantauan
Kelenjar tiroid	Tirotoksikosis perifer	FT3, FT4, TSH dan penanda tambahan
Sistem saraf	Hipotensi, distonia, spastisitas, epilepsi	Gambaran klinis, EEG sesuai indikasi, skala perkembangan.
Otak	Hipomielinasi dan perubahan lainnya	MRI hanya dilakukan jika secara klinis diperlukan.
Jantung	Takikardia, gangguan konduksi, tekanan	EKG, ekokardiografi, terkadang Holter.
Nutrisi	Kurang berat badan, disfagia	Penilaian ahli gizi, berat badan
Menelan	Aspirasi	Penilaian khusus, diskusi tentang gastrostomi
Saluran pencernaan	Surutnya	Pemantauan dan pengobatan klinis
Hati	Perubahan enzim, pengobatan	ALT, AST, dan indikator lainnya
Tulang	Osteoporosis dan patah tulang	Pemeriksaan DEXA sejak masa pubertas
Ortopedi	Skoliosis, subluksasi pinggul	Pemeriksaan dan visualisasi seperti yang diindikasikan
Keluarga	Beban perawatan yang tinggi	Dukungan psikologis dan sosial

[7]

Apa arti publikasi dalam praktiknya?

Perubahan utama bukanlah munculnya tes diagnostik baru, tetapi pergeseran dari pengobatan parsial terhadap gejala individu ke pengelolaan penyakit seumur hidup sebagai sistem neuroendokrin yang terpadu. Pasien didorong untuk menjalani penilaian rutin tidak hanya oleh ahli neurologi dan endokrinologi, tetapi juga untuk kesehatan jantung, nutrisi, menelan, hati, dan tulang.

Prinsip kedua adalah menetapkan nilai dasar sejak dini. Karena penyakit ini memiliki variabilitas individu yang sangat besar dan tidak ada perubahan minimum yang signifikan secara klinis dan telah divalidasi dengan baik untuk sebagian besar parameter, dinamika historis pasien sendiri mungkin lebih bermanfaat daripada perbandingan dengan satu angka universal.

Prinsip ketiga adalah tidak melakukan pemeriksaan hanya demi pemeriksaan. Misalnya, pencitraan resonansi magnetik dapat mengungkapkan gangguan mielinasi yang khas, tetapi penulis tidak merekomendasikan untuk mengulanginya secara teratur tanpa pertanyaan klinis spesifik. Hal yang sama berlaku untuk sejumlah prosedur kompleks yang memberikan beban signifikan pada pasien yang mengalami disabilitas berat dan keluarganya.

Terakhir, kemunculan tiratricol menjadikan pemantauan laboratorium dan klinis secara sistematis menjadi semakin penting. Kemampuan untuk mengurangi tirotoksikosis perifer merupakan kemajuan terapeutik yang signifikan, tetapi efek neurologisnya masih kurang pasti, dan pengukuran laboratorium T3 selama terapi menghadirkan tantangan teknis tersendiri. Oleh karena itu, pedoman baru ini menandai awal era perawatan yang lebih terorganisir daripada solusi lengkap untuk masalah sindrom ini.

Apa yang diklaim dalam manual tersebut - dan apa yang tidak dibuktikannya.

Kesimpulan yang benar	Apa yang tidak dibuktikan oleh artikel tersebut
Pasien membutuhkan perawatan multidisiplin seumur hidup.	Bahwa suatu regimen tertentu telah terbukti meningkatkan harapan hidup.
Diagnosis dini sangat penting.	Pemeriksaan skrining neonatal tersebut sudah diterapkan.
FT3 biasanya meningkat	Tes tunggal itu sudah cukup untuk diagnosis.
Pengujian genetik SLC16A2 mengkonfirmasi diagnosis.	Bahwa semua varian gen memiliki tingkat keparahan yang sama.
Tiratricol mengurangi T3 perifer	Hal ini dijamin dapat memulihkan perkembangan neurologis.
Pemberian makan dan berat badan sangatlah penting.	Bahwa gastrostomi diperlukan untuk setiap pasien
Komplikasi jantung mungkin kurang terdiagnosis.	Bahwa semua kematian mendadak disebabkan oleh masalah jantung.
Kepadatan tulang harus dipantau.	Bahwa setiap pasien pasti akan terkena osteoporosis
Pemantauan harus dilakukan secara individual.	Bahwa ada satu skema universal untuk semua orang

Hasil

Defisiensi MCT8 adalah contoh langka dari suatu kondisi di mana hormon yang sama secara bersamaan terlalu lemah di otak dan terlalu kuat di jaringan perifer. Dualitas ini menjelaskan kombinasi disabilitas neurologis berat dengan takikardia, kelelahan, masalah tulang, dan tanda-tanda tirotoksikosis lainnya.

Pedoman baru merekomendasikan untuk memulai dengan konfirmasi genetik dini dari diagnosis dan segera menugaskan seorang dokter utama untuk mengoordinasikan tim multidisiplin. Kadar tiroid dan nutrisi harus dipantau secara teratur; jantung, tulang, hati, dan sistem saraf harus dipantau sesuai dengan program individual yang telah dirancang sebelumnya.

Peringatan tentang malnutrisi dan komplikasi kardiovaskular sangat penting. Masalah pemberian makan adalah hal yang umum, tetapi pemberian makan melalui gastrostomi tidak digunakan untuk semua orang yang membutuhkannya, dan masalah jantung dapat terdeteksi pada pasien tanpa diagnosis jantung sebelumnya. Ini adalah area di mana pemantauan sistemik berpotensi mengubah praktik klinis bahkan saat ini.

Namun, rekomendasi tersebut tetap merupakan kerangka kerja ahli untuk penyakit yang sangat langka: dasar buktinya terbatas, sistem GRADE belum diterapkan, dan efektivitas rejimen pemantauan yang diusulkan belum diuji dalam studi prospektif. Oleh karena itu, para penulis menekankan pada perjalanan individual setiap pasien daripada algoritma yang kaku.

Sumber berita

Dietrich JW, Jelesch E., Linder-Lucht M., Völkl TMK, Dubinski I. Pemantauan Klinis dan Biokimia Defisiensi Transporter Monokarboksilat 8 (Sindrom Allan-Herndon-Dudley) Sepanjang Rentang Kehidupan: Pertimbangan Praktis untuk Perawatan Multidisiplin. Penelitian Hormon dalam Pediatri. 2026. Diterbitkan secara daring 2 April 2026.

Publikasi ini diklasifikasikan oleh PubMed sebagai Pedoman Praktik. Publikasi ini dirancang sebagai suplemen praktis untuk pedoman Asosiasi Tiroid Eropa tahun 2024 dan terutama berfokus pada pemantauan klinis dan biokimia jangka panjang pasien dengan defisiensi MCT8.

DOI: 10.1159/000551857.