Pendekatan yang menjanjikan untuk mengembangkan pil kontrasepsi bagi pria

Selama 60 tahun terakhir, populasi dunia telah meningkat lebih dari 2,6 kali lipat. Pertumbuhan ini terus berlanjut—proyeksi menunjukkan bahwa pada tahun 2037, populasi akan mencapai 9 miliar, naik dari 8 miliar pada tahun 2022. Angka-angka ini menyoroti perlunya keluarga berencana; namun, terobosan kontrasepsi hanya sedikit dalam beberapa dekade terakhir. Hal ini terutama berlaku bagi pria, yang belum mengembangkan pil kontrasepsi oral.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Science, para peneliti dari Baylor College of Medicine dan rekan-rekannya menunjukkan pada model hewan bahwa metode baru, non-hormonal, dan spesifik sperma menawarkan pilihan yang menjanjikan untuk kontrasepsi pria yang dapat dibalikkan.

"Meskipun para peneliti telah lama meneliti alat kontrasepsi pria, kita masih belum memiliki pil KB untuk pria," kata penulis utama studi Dr. Martin Matsuk, direktur Pusat Penemuan Obat dan ketua departemen patologi dan imunologi di Baylor College of Medicine.

"Dalam penelitian ini, kami berfokus pada pendekatan baru - menemukan molekul kecil yang akan menghambat serine/threonine kinase 33 (STK33), protein yang penting untuk kesuburan pada pria dan tikus."

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa STK33 memainkan peran kunci dalam pembentukan sperma fungsional. Tikus yang gen Stk33-nya dimatikan tidak subur karena sperma yang tidak normal dan motilitas sperma yang buruk. Pada pria, mutasi gen STK33 juga menyebabkan kemandulan karena alasan yang sama. Yang penting, tikus dan pria ini tidak memiliki cacat lain dan ukuran testis tetap normal.

"STK33 tampaknya menjadi target yang menjanjikan untuk kontrasepsi pria dengan masalah keamanan yang minimal," kata Matsuk, yang telah bekerja di Baylor College of Medicine selama 30 tahun dan memegang beberapa posisi bergengsi.

Menemukan Inhibitor STK33 yang Ampuh "Kami menggunakan teknologi DNA-Encoded Chemistry (DEC-Tec) untuk menyaring koleksi kami yang terdiri dari beberapa miliar senyawa dan menemukan inhibitor STK33 yang ampuh," kata penulis pertama penelitian tersebut, Dr. Angela Ku, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Matsuka. "Kami dan kelompok lain telah menggunakan pendekatan ini untuk menemukan inhibitor kinase yang ampuh dan selektif."

Para peneliti menemukan inhibitor STK33 yang ampuh dan menciptakan versi modifikasinya agar lebih stabil, ampuh, dan selektif. "Di antara versi modifikasi ini, CDD-2807 adalah yang paling efektif," tambah Ku.

"Kami kemudian menguji kemanjuran CDD-2807 pada model tikus kami," kata rekan penulis studi Dr. Courtney M. Sutton, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Matsuk. "Kami mengevaluasi beberapa dosis dan jadwal pengobatan, lalu menentukan motilitas dan jumlah sperma tikus, serta kemampuan mereka untuk membuahi tikus betina."

Obat CDD-2807 secara efektif menembus sawar darah-testis dan mengurangi motilitas sperma, jumlah sperma, dan kesuburan pada tikus dalam dosis rendah. "Kami senang melihat bahwa tikus tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas dari pengobatan CDD-2807, obat tersebut tidak terakumulasi di otak, dan pengobatan tersebut tidak mengubah ukuran testis seperti yang terjadi pada tikus yang mengalami knockout Stk33 dan pria yang mengalami mutan STK33," kata Sutton.

"Hal yang penting adalah bahwa efek kontrasepsi itu bersifat reversibel. Setelah menghentikan CDD-2807, motilitas dan jumlah sperma dipulihkan pada tikus, dan mereka menjadi subur kembali."

"Dalam makalah kami, kami juga menyajikan struktur kristal pertama STK33," kata rekan penulis studi Dr. Choel Kim, profesor madya biokimia dan farmakologi molekuler serta anggota Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor College of Medicine.

"Struktur kristal kami menunjukkan bagaimana salah satu penghambat ampuh kami berinteraksi dengan kinase STK33 dalam tiga dimensi. Hal ini memungkinkan kami untuk memodelkan dan merancang obat akhir kami, CDD-2807, dengan sifat obat yang lebih baik."

"Studi ini merupakan terobosan nyata bagi tim kami di Baylor Drug Discovery Center dan para kolaborator kami," kata salah satu penulis studi Dr. Minxing Teng, asisten profesor patologi dan imunologi serta biokimia dan farmakologi molekuler di Baylor College of Medicine. Teng juga merupakan seorang ilmuwan di Texas Cancer Research Institute dan anggota Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.

"Dengan memulai dengan target kontrasepsi yang divalidasi secara genetik, kami dapat menunjukkan bahwa STK33 juga merupakan target kontrasepsi yang divalidasi secara kimia."

"Dalam beberapa tahun mendatang, tujuan kami adalah mengevaluasi lebih lanjut penghambat STK33 ini dan senyawa seperti CDD-2807 pada primata untuk menentukan kemanjurannya sebagai kontrasepsi pria yang dapat dibalikkan," simpul Matsuk.