Pendekatan yang menjanjikan untuk mengembangkan pil KB untuk pria

Selama 60 tahun terakhir, populasi dunia telah meningkat lebih dari 2,6 kali lipat. Pertumbuhan ini terus berlanjut, dengan proyeksi yang menunjukkan populasi akan mencapai 9 miliar pada tahun 2037, naik dari 8 miliar pada tahun 2022. Angka-angka ini menyoroti perlunya keluarga berencana; namun, hanya ada sedikit terobosan kontrasepsi dalam beberapa dekade terakhir. Hal ini khususnya berlaku bagi pria, yang belum mengembangkan pil kontrasepsi oral.

Dalam sebuah penelitian yang dipublikasikan di Science, ilmuwan dari Baylor College of Medicine dan rekan-rekan mereka menunjukkan pada model hewan bahwa metode baru, non-hormonal, dan khusus sperma menawarkan pilihan kontrasepsi pria yang dapat dibalikkan.

"Meskipun para peneliti telah lama berupaya mengembangkan kontrasepsi pria, kita masih belum memiliki pil KB untuk pria," kata penulis utama penelitian Dr. Martin Matsuk, direktur Pusat Penelitian Obat dan ketua Departemen Patologi dan Imunologi di Sekolah Kedokteran. Baylor College.

"Dalam penelitian ini, kami berfokus pada pendekatan baru - mencari molekul kecil yang akan menghambat serine/threonine kinase 33 (STK33), protein yang penting untuk kesuburan pada pria dan tikus."

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa STK33 memainkan peran penting dalam pembentukan sperma fungsional. Tikus yang gen Stk33-nya dihilangkan mengalami infertilitas karena sperma yang tidak normal dan motilitas sperma yang buruk. Pada pria, mutasi gen STK33 juga menyebabkan infertilitas karena alasan yang sama. Penting untuk dicatat bahwa tikus dan pria ini tidak memiliki cacat lain, dan ukuran testis tetap normal.

"STK33 dianggap sebagai target kontrasepsi yang menjanjikan bagi pria dengan masalah keamanan minimal," kata Matsuk, yang telah bekerja di Baylor College of Medicine selama 30 tahun dan memegang beberapa posisi bergengsi.

Mencari Inhibitor STK33 yang Ampuh "Kami menggunakan teknologi DNA-encoded chemistry (DEC-Tec) untuk menyaring koleksi beberapa miliar senyawa kami dan menemukan inhibitor STK33 yang ampuh," kata penulis pertama studi tersebut, Dr. Angela Koo, seorang postdoctoral rekannya di lab Matsuka. "Kami dan kelompok lain telah menggunakan pendekatan ini untuk menemukan penghambat kinase yang kuat dan selektif."

Para peneliti telah menemukan penghambat STK33 yang manjur dan membuat versi modifikasinya agar lebih stabil, manjur, dan selektif. “Di antara versi modifikasi tersebut, CDD-2807 adalah yang paling efektif,” tambah Ku.

“Kami kemudian menguji efektivitas CDD-2807 pada model tikus kami,” kata rekan penulis studi Dr. Courtney M. Sutton, rekan pascadoktoral di laboratorium Matsuka. "Kami mengevaluasi beberapa dosis dan jadwal pengobatan, lalu menentukan motilitas sperma dan jumlah sperma pada tikus, serta kemampuannya untuk membuahi betina."

CDD-2807 secara efektif melintasi penghalang darah-testis dan mengurangi motilitas sperma, jumlah sperma, dan kesuburan pada tikus dengan dosis rendah. “Kami senang melihat bahwa tikus tidak menunjukkan tanda-tanda toksisitas dari pengobatan CDD-2807, obat tidak terakumulasi di otak, dan pengobatan tidak mengubah ukuran testis seperti pada tikus knockout Stk33 dan laki-laki dengan mutasi STK33,” Sutton dicatat.

"Hal yang penting adalah bahwa efek kontrasepsi bersifat reversibel. Setelah penghentian CDD-2807, motilitas dan jumlah sperma pada tikus dipulihkan, dan mereka menjadi subur kembali."

“Dalam makalah kami, kami juga menyajikan struktur kristal pertama STK33,” kata rekan penulis studi Dr. Choel Kim, asisten profesor biokimia dan farmakologi molekuler dan anggota Pusat Penelitian Kanker Komprehensif Dan L. Duncan di Baylor Fakultas Kedokteran.

"Struktur kristal kami menunjukkan bagaimana salah satu inhibitor kuat kami berinteraksi dengan STK33 kinase dalam tiga dimensi. Hal ini memungkinkan kami membuat model dan mengembangkan obat akhir CDD-2807 dengan sifat obat yang lebih baik."

“Studi ini merupakan terobosan bagi tim kami di Baylor Drug Discovery Center dan kolaborator kami,” kata rekan penulis studi Dr. Mingxing Teng, asisten profesor patologi dan imunologi serta biokimia dan farmakologi molekuler di Baylor College of Medicine. Teng juga seorang ilmuwan di Texas Cancer Research Institute dan anggota Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.

"Dengan memulai dengan target kontrasepsi yang tervalidasi secara genetik, kami dapat menunjukkan bahwa STK33 juga merupakan target kontrasepsi yang tervalidasi secara kimia."

“Di tahun-tahun mendatang, tujuan kami adalah mengevaluasi lebih lanjut penghambat STK33 dan senyawa seperti CDD-2807 pada primata untuk menentukan efektivitasnya sebagai alat kontrasepsi pria yang dapat dibalik,” simpul Matsuk.