Psikedelik mungkin memiliki manfaat terapeutik melalui efeknya pada reseptor serotonin

Para peneliti di Icahn School of Medicine di Mount Sinai telah menjelaskan mekanisme kompleks yang digunakan oleh golongan obat psikedelik untuk mengikat dan mengaktifkan reseptor serotonin guna menghasilkan efek terapeutik yang potensial pada pasien dengan gangguan neuropsikiatri seperti depresi dan kecemasan.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam jurnal Nature, tim tersebut melaporkan bahwa obat psikedelik tertentu berinteraksi dengan anggota keluarga reseptor serotonin yang belum diteliti di otak, yang dikenal sebagai 5-HT1A, untuk menghasilkan manfaat terapeutik pada model hewan.

"Psikedelik seperti LSD dan psilocybin sedang dalam uji klinis dengan hasil awal yang menjanjikan, meskipun kita masih belum memahami bagaimana mereka berinteraksi dengan berbagai target molekuler di otak untuk menghasilkan efek terapeutiknya," kata penulis pertama Audrey Warren, kandidat PhD di Sekolah Pascasarjana Ilmu Biomedis Icahn di Mount Sinai.

"Studi kami menyoroti untuk pertama kalinya bagaimana reseptor serotonin, seperti 5-HT1A, kemungkinan memodulasi efek subjektif dari pengalaman psikedelik dan juga memainkan peran penting yang potensial dalam hasil terapeutik yang diamati secara klinis."

LSD dan 5-MeO-DMT, psikedelik yang ditemukan dalam sekresi kodok Sungai Colorado, dikenal karena efek halusinogennya melalui reseptor serotonin 5-HT2A, meskipun obat-obatan ini juga mengaktifkan 5-HT1A, target terapeutik yang terbukti untuk pengobatan depresi dan kecemasan.

Bekerja sama erat dengan rekan penulis Dalibor Sames, Ph.D., seorang profesor di Departemen Kimia di Universitas Columbia, tim tersebut mensintesis dan menguji Turunan 5-MeO-DMT dalam uji sinyal sel dan mikroskopi krio-elektron untuk mengidentifikasi komponen kimia yang paling mungkin menyebabkan aktivasi preferensial 5-HT1A daripada 5-HT2A.

Pendekatan ini mengarah pada penemuan bahwa senyawa yang disebut 4-F,5-MeO-PyrT adalah yang paling selektif untuk 5-HT1A dalam rangkaian tersebut. Lyonna Parise, Ph.D., seorang instruktur di laboratorium Scott Russo, Ph.D., direktur Center for Affective Neuroscience dan Icahn Brain and Body Research Center di Mount Sinai, kemudian menguji senyawa utama ini pada model tikus yang mengalami depresi dan menunjukkan bahwa 4-F,5-MeO-PyrT memiliki efek antidepresan yang secara efektif dimodulasi melalui 5-HT1A.

"Kami mampu menyempurnakan platform 5-MeO-DMT/serotonin untuk menghasilkan aktivitas maksimum pada antarmuka 5-HT1A dan aktivitas minimal pada antarmuka 5-HT2A," jelas penulis senior Daniel Wacker, Ph.D., asisten profesor ilmu farmakologi dan ilmu saraf di Icahn di Mount Sinai.

"Temuan kami menunjukkan bahwa reseptor selain 5-HT2A tidak hanya memodulasi efek perilaku yang dihasilkan dari psikedelik, tetapi juga dapat berkontribusi secara signifikan terhadap potensi terapeutiknya. Faktanya, kami sangat terkejut dengan kekuatan kontribusi ini dalam 5- MeO-DMT, yang saat ini sedang diuji dalam beberapa uji klinis untuk pengobatan depresi, kami yakin bahwa penelitian kami akan mengarah pada pemahaman yang lebih baik tentang farmakologi kompleks psikedelik, yang melibatkan banyak jenis reseptor."

Ilmuwan Gunung Sinai mengambil foto rinci dari reseptor serotonin dan target obat 5-HT1A yang terbukti secara klinis menggunakan mikroskop krio-elektron untuk menunjukkan bagaimana psikedelik LSD dan 5-MeO-DMT, serta turunan selektif 5-HT1A 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) mengikat. Tim juga menemukan bahwa 4-F,5-MeO-DMT memberikan efek antidepresan pada model tikus melalui 5-HT1A, yang berpotensi berkontribusi terhadap efek terapeutik psikedelik yang diamati dalam studi klinis. Penulis: Farmakologi Ph.D. Audre Warren dan Associate Professor Farmakologi dan Ilmu Saraf Danielle Wacker.

Para peneliti berharap temuan terobosan mereka akan segera mengarah pada pengembangan obat-obatan berbasis psikedelik baru yang tidak memiliki sifat halusinogen seperti obat-obatan yang ada saat ini. Yang memicu ekspektasi adalah penemuan bahwa senyawa timbal mereka, analog 5-HT1A yang paling selektif, 5-MeO-DMT, menunjukkan efek antidepresan tanpa halusinasi terkait 5-HT2A.

Tujuan langsung lainnya bagi para ilmuwan adalah mempelajari efek 5-MeO-DMT pada model praklinis depresi (mengingat keterbatasan penelitian yang melibatkan obat-obatan psikedelik, penelitian dengan turunan 5-MeO-DMT terbatas pada model hewan).

“Kami telah menunjukkan bahwa psikedelik memiliki efek fisiologis kompleks yang mencakup berbagai jenis reseptor,” kata penulis pertama Warren, “dan kini kami siap memanfaatkan penemuan ini untuk mengembangkan terapi yang lebih baik untuk berbagai gangguan mental.” hal>