Reseptor Rasa Pahit (TAS2R): Target Baru untuk Mengobati Asma, Kelahiran Prematur, dan Kanker

Reseptor rasa pahit bukan hanya ada di lidah dan "ah, tidak enak." Ternyata sensor-sensor ini (keluarga TAS2R) terletak di seluruh tubuh — dari usus dan saluran pernapasan hingga otot polos pembuluh darah — dan berperan dalam pengaturan respons imun, metabolisme, dan bahkan pembelahan sel. Itulah sebabnya saat ini mereka secara serius dipertimbangkan sebagai target baru untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif, asma, onkologi, dan lainnya. Demikian kesimpulan dari sebuah tinjauan mendalam di jurnal Theranostics.

Mengapa ini penting?

"Sensor bahaya" molekuler yang sama tertanam di organ-organ penghalang utama. Ini berarti sensor ini dapat dimanipulasi secara farmakologis – baik oleh agonis TAS2R langsung maupun oleh pembawa obat "pintar" yang menargetkan reseptor ini. Pendekatan ini sekaligus membuka strategi antiinflamasi, bronkodilator, tokolitik, dan antitumor baru – dengan peluang terarah dan toksisitas sistemik yang rendah.

Apa reseptor ini dan di mana mencarinya?

TAS2R adalah reseptor kelas GPCR (tujuh heliks transmembran); sekitar 25 gen dari famili ini telah dideskripsikan pada manusia. Beberapa di antaranya bersifat "poligami" dan mengenali puluhan molekul pahit, sementara yang lain sangat selektif. Dan, yang terpenting, TAS2R diekspresikan jauh melampaui kuncup pengecap: di epitel usus, saluran pernapasan, gusi, dll.

Selaput lendir mengandung sel-sel kemosensitif khusus (SCC) dan "sel-sel tuft" yang membawa protein sinyal rasa: mereka mengenali alergen dan mikroba, memicu respons imun bawaan, dan membantu mengatur mikrobioma serta respons imun tipe II di usus. Sederhananya, ini adalah sensor "kotoran dan ancaman" yang tertanam di dalam penghalang tubuh.

Apa yang sudah diketahui?

• Pada saluran napas, aktivasi TAS2R pada otot polos menghasilkan pensinyalan Ca²⁺ yang cepat, pembukaan saluran K⁺ dan relaksasi bronkial, dan pada epitel bersilia, peningkatan pembersihan silia dan efek antimikroba.
• Pada mukosa usus dan pernapasan, sel-sel jumbai/sel kemosensori yang menggunakan sinyal rasa memicu respons imun bawaan dan mengatur interaksi dengan mikrobiota.
• Pada otot polos rahim, aktivasi TAS2R individu menghalangi masuknya Ca²⁺ dan menghambat kontraksi.
• Pada sejumlah tumor, ekspresi tinggi TAS2R tertentu dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup, dan stimulasinya dalam model sel/hewan memicu apoptosis dan mengurangi migrasi, invasi, stemness (ciri CSC) dan resistansi obat.
• Polimorfisme (misalnya, TAS2R38) dikaitkan dengan variabilitas dalam kekebalan bawaan saluran pernapasan atas dan kerentanan terhadap infeksi, yang mengisyaratkan personalisasi.

Apa yang masih belum jelas?

Gambarannya masih terfragmentasi: berbagai subtipe TAS2R, berbagai jaringan, dan model menunjukkan efek yang heterogen. Yang dibutuhkan adalah tinjauan yang:

1. akan menghubungkan mekanisme (kaskade sinyal umum, komunikasi silang dengan MAPK/ERK, Akt, jalur apoptosis mitokondria, NO/cGMP),
2. membandingkan fungsi spesifik jaringan (bronkospasme, tokolisis, imunomodulasi, efek penghalang),
3. akan menyatukan dalam satu tempat area terapi praklinis (asma/PPOK, kelahiran prematur, onkologi, neurodegenerasi) dan teknologi pengiriman yang ditargetkan (penargetan nano subtipe TAS2R).

Mengapa klinik membutuhkan ini: beberapa arah

Neurodegenerasi. Di sistem saraf pusat, peradangan kronis dan stres oksidatif memicu kematian neuron pada penyakit Alzheimer dan Parkinson. Tinjauan ini menunjukkan bahwa aktivasi TAS2R dapat mengganggu jalur pensinyalan ini; strategi untuk penghantaran obat yang ditargetkan "melalui" TAS2R juga dipertimbangkan. Hal ini masih menjadi agenda penelitian, tetapi sedang mendapatkan momentum.

Kelahiran prematur. Hal yang sangat tidak biasa: aktivasi reseptor pahit di miometrium (otot rahim) secara drastis merelaksasi rahim yang sudah berkontraksi, memblokir sinyal kalsium - dalam percobaan pada tikus, efeknya lebih kuat daripada tokolitik yang ada saat ini. Idenya adalah untuk menciptakan kelas obat baru untuk mencegah kelahiran prematur, yang menargetkan TAS2R.

Onkologi.

• Pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, agonis pahit melalui TAS2R meningkatkan kalsium intraseluler, yang menyebabkan depolarisasi mitokondria, aktivasi kaspase, dan apoptosis. Ekspresi TAS2R yang lebih tinggi berkorelasi dengan kelangsungan hidup yang lebih baik—sebuah penanda prognostik potensial dan target terapeutik.
• Pada adenokarsinoma pankreas, TAS2R10 "mempermanis pil" kemoterapi: kafein (ligan-nya) meningkatkan sensitivitas sel terhadap gemcitabine dan 5-FU; secara mekanistis, melalui penekanan fosforilasi Akt dan ekspresi pompa resistensi obat ABCG2. Terdapat pula prototipe penghantaran tertarget: liposom yang menargetkan TAS2R9 yang terakumulasi secara lebih tepat di dalam tumor dan menghambat pertumbuhannya pada tikus.
• Pada neuroblastoma, ekspresi berlebihan TAS2R8/10 mengurangi stemness (fitur CSC), migrasi dan invasi, serta menurunkan regulasi HIF-1α dan target metastasisnya.
• Pada leukemia myeloid akut, aktivasi TAS2R menghambat proliferasi (penghentian G0/G1), mengaktifkan kaspase, dan mengurangi migrasi—petunjuk lebih lanjut untuk strategi obat.
• Pada kanker payudara, stimulasi TAS2R4/14 menekan migrasi dan proliferasi melalui kaskade MAPK/ERK dan protein G, kandidat target toksisitas rendah.

Mengapa hal ini menjanjikan?

Idenya sederhana: karena TAS2R "tahu cara" mengatur peradangan, metabolisme, tonus otot polos, dan program kelangsungan hidup sel, TAS2R dapat dikendalikan oleh ligan pahit atau pembawa obat yang menargetkan subtipe reseptor tertentu. Hal ini membuka jalan bagi strategi antiinflamasi/bronkodilator, strategi antitumor, dan penghantaran yang tertarget.

Optimisme yang hati-hati

Sebagian besar data berasal dari model seluler dan praklinis; uji klinis masih sedikit dan jarang dilakukan. Namun, luasnya "lokasi" dan fungsi TAS2R menjadikannya contoh langka sistem sensorik yang dapat menjadi alat farmakologis yang lengkap, mulai dari kebidanan hingga onkologi. Patut diperhatikan.